免疫學在現(xiàn)今社會的研究更加深入開展，最新的研究進展有哪些呢？下面小編就為大家?guī)�來了免疫學指標應用研究進展，感興趣的朋友可以看一看哦！

【提要】類風濕性關節(jié)炎(ＲA)是以關節(jié)滑膜炎為特征，以慢性多發(fā)性關節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的一種自身免疫性疾病。其新的實驗室血清免疫學指標有蛋白類如血清淀粉樣蛋白A(SAA)、正五聚蛋白3(PTX3)、葡萄糖-6磷酸異構酶(G6PI)、腦信號蛋白7A(Sema7A)、免疫球蛋白G4(IgG4)和各種細胞因子類如白細胞介素(IL)-20、IL-21、IL-33、IL-34、IL-35等。這些指標可能與ＲA的發(fā)生發(fā)展相關，同時也可為治療及評估預后提供新思路。

風濕性關節(jié)炎(rheumatoidarthritis，ＲA)為一種病因未明的慢性、以炎性滑膜炎為特征的系統(tǒng)性疾病。ＲA疾病的活動期一般有血小板、血沉、C-反應蛋白(C-reactiveprotein，CＲP)、補體水平升高，類風濕因子(rheumatoidfactor，ＲF)、抗瓜氨酸化蛋白抗體(anticitrul-linatedproteinantibodies，ACPA)及抗核抗體陽性等表現(xiàn)。最新的2010年ＲA分類標準和評分系統(tǒng)納入了新的炎癥標志物指標，提高了診斷的敏感性，為早期診斷和治療提供了重要依據(jù)［1］。同時，除了經(jīng)典的免疫學檢查外，隨著ＲA免疫機制研究的深入，有更多的免疫學指標被發(fā)現(xiàn)及應用，本文對ＲA的主要免疫學指標及其新進展進行綜述。

1蛋白類

1．1血清淀粉樣蛋白A血清淀粉樣蛋白A(serumamyloidA，SAA)是一種急性時相蛋白，由肝臟產(chǎn)生，主要通過與血漿中的HDL結合發(fā)揮其生物活性。既往許多研究表明SAA在多種自身免疫性疾病中表達升高，尤其當系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemiclupuserythematosus，SLE)、關節(jié)炎患者和正常人相比時，SSA在ＲA患者中表達水平更高，并且與疾病活動度、CＲP、血沉呈正相關［2］。研究表明，SSA在ＲA中的作用機制可能是通過P38有絲分裂蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase，MAPK)信號通路來影響B(tài)類Ⅰ型清道夫受體的表達，從而促進血管的生成［3］。還有研究顯示，SAA比CＲP更能反映ＲA的疾病活動度［4］。提示SAA可能是與ＲA疾病活動度相關性更高的生物學指標。1．2正五聚蛋白3正五聚蛋白3(pentraxin3，PTX3)在1992年被發(fā)現(xiàn)，它含381個氨基酸，屬于正五聚蛋白超家庭。PTX3為一種急性期反應蛋白，主要由肝細胞以外的多種細胞產(chǎn)生，正常情況下以備用形式儲存在中性粒細胞的特殊顆粒中，當出現(xiàn)組織損傷及微生物感染等炎性反應時才釋放出來，發(fā)揮其組織修復及重構作用［5－6］。因其與心血管疾病有密切關系而備受關注，但最近研究發(fā)現(xiàn)，其在自身免疫性疾病，如ＲA、系統(tǒng)性硬化癥、小血管的血管炎等疾病中呈高表達［7］。ACPA及ＲF陽性的患者關節(jié)液中PTX3水平明顯高于ACPA及ＲF陰性的患者;關節(jié)液PTX3水平與疾病活動度、局部炎癥標記物呈正相關［8］，提示在關節(jié)液中PTX3的升高與ＲA疾病發(fā)生發(fā)展有一定的相關性及特異性。還有研究表明，SAA可通過PTX3誘導ＲA患者滑膜的炎癥和免疫反應，共同促進疾病的發(fā)生發(fā)展［9］。1．3葡萄糖-6磷酸異構酶葡萄糖-6磷酸異構酶(glucose-6phosphateisomerase，G6PI)是一種多功能物質(zhì)，存在于真核生物、細菌和原核生物中，具有多種免疫學活性，其主要生物學功能是對6-磷酸葡萄糖和6-磷酸果糖之間的轉化起催化作用。2001年Schaller等［10］在其建立的T細胞受體轉基因小鼠關節(jié)炎模型(該模型的關節(jié)炎類似于人類的ＲA)中檢測到持續(xù)產(chǎn)生的G6PI抗體。之后的研究發(fā)現(xiàn)，ＲA組的血清和關節(jié)液中G6PI的酶活性及水平均高于骨關節(jié)炎組及正常對照組［11］。在ＲA活動期患者的血清中抗G6PI抗體呈高水平表達且與疼痛和腫脹關節(jié)數(shù)呈正相關［12］，但抗G6PI抗體在ＲA、SLE和干燥綜合征中均可表達，缺乏疾病特異性。G6PI通過刺激成纖維細胞樣滑膜細胞的增殖、抑制細胞凋亡及增加促炎因子的分泌等途徑在ＲA的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用［13］。1．4腦信號蛋白7A腦信號蛋白7A(semaphorin7A，Sema7A)是一個首先在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的胞外信號分子。它是腦信號蛋白家族中唯一的糖基化磷脂酰肌醇錨定蛋白，同時也可以分泌到細胞外基質(zhì)中，在多種組織中表達［14］。以往研究表明，它在免疫系統(tǒng)疾病(如多發(fā)性硬化病、接觸性超敏反應、實驗性自身免疫性腦脊髓炎、韋格納肉芽腫病和ＲA等疾病)中有免疫調(diào)節(jié)作用［15－16］。最近研究發(fā)現(xiàn)，在ＲA患者血液和關節(jié)液中Sema7A分子分泌增多，分泌型Sema7A增加了輔助性T細胞(helperTcell，Th)1/Th17細胞因子的分泌而且可以上調(diào)T細胞群中受體的表達，是ＲA一種很好的生物學標記物，同時實驗表明抗Sema7A抗體減慢了膠原誘導性關節(jié)炎(collagen-inducedarthritis，CIA)小鼠模型的疾病進展，提示它在疾病的發(fā)病中可能起關鍵作用，是一個可能的治療靶點［17］。1．5IgG4根據(jù)結構及生物學作用，IgG可分為4個亞型即IgG1至IgG4。IgG4亞型的一些生物學作用最近才被發(fā)現(xiàn)，且其對免疫系統(tǒng)各種效應細胞感受器的作用不同，目前已備受關注。研究顯示，在ＲA、SLE等自身免疫性疾病中發(fā)現(xiàn)IgG4型自身抗體或IgG4陽性漿細胞的浸潤［18－19］。目前對IgG4的研究主要集中在自身免疫性胰腺炎、淚腺炎、涎腺炎、腎病等疾病，而IgG4與ＲA關系的研究報道較少。有研究顯示，ＲA患者炎癥部位IgG4高表達，而且其水平高低與ＲA病情有一定的相關性，提示IgG4可能參與了ＲA的發(fā)病，可作為疾病活動度的新指標，同時發(fā)現(xiàn)在ＲA中IgG4與抗環(huán)瓜氨酸肽抗體具有相關性［20］。IgG4可能成為一個研究ＲA發(fā)生發(fā)展的新的切入點。

2細胞因子

目前與ＲA有關的細胞因子中，研究比較透徹的有白介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-17等因子，近年來越來越多的新的細胞因子被發(fā)現(xiàn)及研究，許多因子相應的抗體已進入動物試驗研究階段。2．1IL-20IL-20是IL-10家族里的一個成員，由活化單核細胞產(chǎn)生，能夠促進腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor，TNF)-α等炎癥因子的分泌，促進細胞角質(zhì)化［21］。IL-20和相關細胞因子(如IL-19、IL-24)組成IL-20亞細胞因子家族，通過IL20Ｒ1/IL-20Ｒ2(Ⅰ型)受體異質(zhì)二聚體誘導細胞反應，而IL-20、IL-24也通過IL-22Ｒ1/IL-20Ｒ2(Ⅱ型)受體復合體發(fā)出信號。既往研究表明，在幾種人類疾病，包括牛皮癬、ＲA、動脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松癥中均有IL-20的表達失調(diào)［22］。與其他風濕類疾病相比，ＲA患者中單核細胞表達IL-20的水平與關節(jié)滑膜液的量呈正相關［23］。體外實驗證實IL-20對中性粒細胞具有趨化作用，同時促進單核細胞的趨化蛋白、IL-6等細胞因子的表達，從而對ＲA的發(fā)病發(fā)展起到促進作用［24］。最新研究表明ＲA患者使用抗IL-20m抗體治療時不存在安全性和耐受性方面的問題［25］。由此可見IL-20在ＲA的診斷、預后及治療上有很大的應用前景。2．2IL-21IL-21是2000年發(fā)現(xiàn)的一種細胞因子，主要是由活化的CD4+T細胞，如Th17細胞、濾泡輔助T細胞、自然殺傷T細胞合成和分泌。IL-21在ＲA患者血清中表達水平升高，并與ＲF、CCP密切相關，提示IL-21可能是ＲA發(fā)病機制的環(huán)節(jié)之一［26］。同時IL-21被證實不僅在ＲA患者血清中高表達，在滑膜液中也呈現(xiàn)高表達［27］。在早期ＲA中IL-6和IL-21與B細胞的活化標記、抗體的產(chǎn)生和疾病的進展相關［28］。Ignatenko等［29］研究結果顯示，對照組人群和ＲA患者對NNC0114-0005(抗IL-21抗體)單劑量的耐受性良好，且其作用機制是中和細胞因子。以這一試驗為基礎，許多探索抗IL-21抗體療效的試驗已經(jīng)展開。Carbone等［30］研究發(fā)現(xiàn)，在ＲA患者中，由B細胞產(chǎn)生的IgG4，IL-21是個強大的誘導物。目前IL-21在風濕類疾病中也是一個研究熱點。2．3IL-33IL-33屬于IL-1家族的一種細胞因子，其特征是有強大的促炎作用［31］。Liew等［32］研究證實，其主要在成纖維細胞、內(nèi)皮細胞和上皮細胞中表達，在炎癥過程中這些細胞受到損傷時會釋放IL-33。體外實驗表明IL-33不僅能介導Th2細胞免疫、促進巨噬細胞炎性蛋白-1α、血管內(nèi)皮生長因子、IL-6和粒細胞集落刺激因子的分泌，還可刺激小鼠成纖維細胞分泌嗜酸性粒細胞趨化因子及IL-6［33］，這些因子均在ＲA中發(fā)揮一定的作用。有研究結果顯示，ＲA患者滑膜液中IL-33顯著高于骨關節(jié)炎患者，且與疾病活動度、血沉、ＲF、IgM和IgG抗體、葡萄糖磷酸異構酶以及免疫球蛋白呈正相關，同時與血清及滑膜液中的IL-33呈正相關［34］。還有實驗表明，IL-33在ＲA合并間質(zhì)性肺病患者血清中的表達高于單純ＲA患者，且在治療前后其濃度水平不同，提示IL-33可作為ＲA合并間質(zhì)性肺病發(fā)病的預測及判斷預后的參考指標之一［35］。2．4IL-34IL-34是2008年Lin等［36］發(fā)現(xiàn)的一種新型細胞因子，可由多種細胞分泌，其功能與巨噬細胞集落刺激因子(macrophagecolony-stimulatingfactor，M-CSF)相似，并且共用一個受體，其在破骨細胞生成過程中可完全取代M-CSF并參與一個新的生成破骨細胞的不經(jīng)典通路［37］。IL-34在各種炎癥中起到重要作用，可能與其上調(diào)全血中的IL-6和其他因子水平有關［38］。有研究顯示，ＲA患者的血清和滑膜液中IL-34水平明顯高于骨關節(jié)炎患者和正常健康人，其在ＲA的炎癥發(fā)展和骨破壞中發(fā)揮一定作用［39］，提示IL-34抗體有望為ＲA的免疫治療提供新思路［40］，但其在ＲA發(fā)病中的具體作用機制仍需進一步探討和闡明。2．5IL-35IL-35是一個具有免疫抑制作用的IL-12家族中的一員，由調(diào)節(jié)性T細胞(regulatoryTcell，Treg)分泌，由EB病毒誘導基因3編碼蛋白和IL-12鏈的P35亞基組成［41］。研究顯示，ＲA患者的Treg細胞數(shù)量和功能均存在不同程度的異常，并且與疾病活動度相關［42］。動物實驗表明，IL-35可通過促進Treg細胞增殖并抑制Th17細胞反應，從而顯著減輕CIA的嚴重程度［43］。最新研究顯示，處于ＲA活動期的患者血清IL-35濃度低于ＲA緩解期的患者和健康人，提示其有可能成為疾病活動度的新指標［44］。IL-35治療CIA大鼠可改善其體內(nèi)的關節(jié)炎癥狀，抑制成纖維樣滑膜細胞的增殖，在體外能促進成纖維樣滑膜細胞的凋亡，從而抑制ＲA的進程［45］。以上研究為IL-35治療ＲA提供一定的理論依據(jù)，但也有研究表明在早期未規(guī)律治療患者的血清中IL-35水平高于ＲA及骨關節(jié)炎患者，且其在ＲA患者關節(jié)液中顯著升高［46］。因此，IL-35對ＲA發(fā)生發(fā)展的影響及其作用機制仍有待深入研究。

3小結

ＲA是一種慢性炎癥性疾病，病程反復，關節(jié)損害嚴重，可導致關節(jié)畸形及功能喪失，我國ＲA患病率為0．32%～0．36%左右，是導致人類喪失勞動力和致殘的主要原因之一［47］。目前ＲA的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、實驗室檢查指標及影像學檢查結果進行綜合評估，一旦確診后早期應用抗風濕藥，可以改變疾病的進程。目前新發(fā)現(xiàn)的免疫學指標為疾病早期診斷、治療及預后評估提供了新的依據(jù)，但如何選擇各項實驗室檢查指標，或聯(lián)合檢測仍需進一步研究探討。

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