淺議GMP認(rèn)證后的制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系

淺議GMP認(rèn)證后的制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系

201*-06-0317:59:00|分類：工作【GMP知識(shí)】|標(biāo)簽：|字號(hào)大中小訂閱

隨著國(guó)家經(jīng)濟(jì)的發(fā)展及人民群眾生活水平的不斷提高，藥品作為特殊商品，其安全性、有效性和穩(wěn)定性越來越為人們所重視。如何建立持續(xù)有效的質(zhì)量管理體系，從而保證藥品的質(zhì)量，已經(jīng)成為上到政府藥品監(jiān)督管理部門，下到普通藥品生產(chǎn)企業(yè)重點(diǎn)思考的問題之一。為了保障人民群眾的用藥安全，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)在全國(guó)范圍內(nèi)實(shí)施了GMP認(rèn)證制度，自201*年7月起，GMP證書已經(jīng)成為企業(yè)進(jìn)行合法經(jīng)營(yíng)的必要前提。通過實(shí)施GMP認(rèn)證，制藥企業(yè)的質(zhì)量管理水平大幅度提高，很好的保證了藥品的質(zhì)量。但由于我國(guó)實(shí)施GMP時(shí)間短，在進(jìn)行認(rèn)證時(shí)，制藥企業(yè)往往只注重進(jìn)行設(shè)備的引進(jìn)和改造，而忽略企業(yè)質(zhì)量管理體系的建立與維持，這就造成了重認(rèn)證、輕管理等弊端。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外有關(guān)質(zhì)量管理方面的法律法規(guī)，從四個(gè)方面探討了制藥企業(yè)如何有效地維持自己的質(zhì)量管理體系，進(jìn)而從制度上保證藥品的質(zhì)量。與此同時(shí)，隨著監(jiān)管領(lǐng)域的不斷擴(kuò)大，現(xiàn)有的監(jiān)管資源已經(jīng)難以保證所有的產(chǎn)品研制、生產(chǎn)、流通環(huán)節(jié)被全部監(jiān)管到位，如何將有限的資源運(yùn)用到最重要的環(huán)節(jié)中去，藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的概念應(yīng)運(yùn)而生，自進(jìn)入21世紀(jì)以來，包括美國(guó)FDA在內(nèi)的眾多藥品監(jiān)督機(jī)構(gòu)相繼發(fā)布關(guān)于藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的指南文件，中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局也在07年加大了對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)類產(chǎn)品的監(jiān)管力度。本文也將在這一方面進(jìn)行簡(jiǎn)要描述。

一、健全組織機(jī)構(gòu)，加強(qiáng)員工培訓(xùn)

1、人員素質(zhì)的不斷提高是保證藥品質(zhì)量的基礎(chǔ)

98版GMP第三條規(guī)定：“藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立生產(chǎn)和質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)。各級(jí)機(jī)構(gòu)和人員職責(zé)應(yīng)明確，并配備一定數(shù)量的與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的具有專業(yè)知識(shí)、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)及組織能力的管理人員和技術(shù)人員”。國(guó)家藥品管理法也規(guī)定：“企業(yè)進(jìn)行藥品生產(chǎn)必須配備相應(yīng)的具有一定資格的技術(shù)人員及管理人員”。并在有關(guān)解釋中明確規(guī)定，所述的“一定資格”是指具有國(guó)家正式大專以上學(xué)歷的人員。在ICH（人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議組織）頒布的原料藥GMP即Q7A文件和美國(guó)cGMP中均規(guī)定：“企業(yè)中從事質(zhì)量管理的人員應(yīng)是具有一定教育背景、一定從業(yè)經(jīng)驗(yàn)并接受過相應(yīng)技術(shù)培訓(xùn)的人”。因此質(zhì)量管理者，即要具有相應(yīng)的資格，又必須不斷的學(xué)習(xí)，接受各種培訓(xùn)，只有這樣才能及時(shí)追蹤新的法律法規(guī)，減少違規(guī)情況發(fā)生。除此之外，企業(yè)的人事管理部門及質(zhì)量管理部門，還必須定期對(duì)員工工作能力進(jìn)行評(píng)價(jià)，做出是否可以繼續(xù)在相應(yīng)崗位進(jìn)行工作的判斷，不合格者經(jīng)培訓(xùn)合格后再上崗。只有這樣才能從人員上保證符合GMP的要求。

2、有效而健全的組織機(jī)構(gòu)是進(jìn)行質(zhì)量管理的保證

98版GMP賦予了質(zhì)量管理人員對(duì)生產(chǎn)全過程進(jìn)行管理的權(quán)力，這要求企業(yè)從組織結(jié)構(gòu)和制度上保證藥品的生產(chǎn)活動(dòng)在質(zhì)量人員的監(jiān)督之下進(jìn)行。目前國(guó)外一般將質(zhì)量管理部門分為質(zhì)量檢驗(yàn)(QC)和質(zhì)量保證(QA)兩大職能。QC負(fù)責(zé)原材料、包裝材料和成品的取樣、檢驗(yàn)及檢驗(yàn)報(bào)告的提供，檢驗(yàn)方法的建立及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草等，僅對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性及真實(shí)性負(fù)責(zé)；QA負(fù)責(zé)各種標(biāo)準(zhǔn)、文件的最終批準(zhǔn)，藥品制造全過程的監(jiān)督與控制，異常情況的調(diào)查及不合格品的處置，檢驗(yàn)報(bào)告的簽發(fā)等。二者的工作職責(zé)完全不同，例如產(chǎn)品最終檢驗(yàn)報(bào)告的簽發(fā)，QC的簽發(fā)僅說明本批產(chǎn)品經(jīng)過檢驗(yàn)合格，而QA對(duì)檢驗(yàn)報(bào)告的簽發(fā)說明本批除了確認(rèn)檢驗(yàn)符合法定標(biāo)準(zhǔn)以外，產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中沒有發(fā)生影響藥品質(zhì)量的重大異常情況，本批產(chǎn)品可以銷售。質(zhì)量保證（QA）即向企業(yè)的管理者保證所售出的藥品是在遵守GMP的條件下生產(chǎn)的，又向客戶保證藥品的安全、有效，質(zhì)量穩(wěn)定、均一。因此，藥品生產(chǎn)企業(yè)設(shè)立質(zhì)量保證(QA)部門對(duì)保證藥品的質(zhì)量，從源頭上預(yù)防不合格品的產(chǎn)生非常必要。

二、建立有效的文件管理體系，確保GMP實(shí)施的宗旨GMP實(shí)施的宗旨是：“將人為的差錯(cuò)減少到最低限度”。要實(shí)現(xiàn)這個(gè)宗旨，就必須保證員工在操作過程中有章可循，即完備的操作規(guī)程。

1、操作規(guī)程內(nèi)容描述要求細(xì)致、嚴(yán)謹(jǐn)、具有可操作性，并不斷更新

企業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）的書寫強(qiáng)調(diào)細(xì)致、嚴(yán)謹(jǐn)和可操作。每個(gè)操作細(xì)節(jié)都必須在SOP中有清晰的表述并且沒有歧義、操作性強(qiáng)，比如物品的傳遞、更衣程序、設(shè)備的清洗滅菌程序等，尤其是無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)SOP書寫細(xì)節(jié)性的要求更高。只有這樣才能保證所有人都進(jìn)行相同的操作，當(dāng)發(fā)生異常情況時(shí)，也容易對(duì)事故原因進(jìn)行調(diào)查。從這個(gè)意義上講，規(guī)范SOP的書寫，確保所有人都按照同樣的程序執(zhí)行相同的操作，是實(shí)施GMP確保藥品質(zhì)量的基本要求。

SOP一般在生產(chǎn)初期書寫，但由于是第一次書寫缺乏可參照的實(shí)際生產(chǎn)數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)，往往不夠細(xì)致全面，這就需要在今后的生產(chǎn)過程中隨著經(jīng)驗(yàn)的豐富不斷地對(duì)規(guī)程進(jìn)行更新完善。對(duì)于生產(chǎn)工藝等方面的變更以及法規(guī)的變化，SOP也應(yīng)該及時(shí)更新。

2、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)操作指導(dǎo)書，杜絕操作人員隱瞞生產(chǎn)過程中的異常情況

以前國(guó)內(nèi)大部分企業(yè)在生產(chǎn)過程中都使用活頁(yè)記錄紙記錄生產(chǎn)過程中的各種工藝參數(shù)。為了在操作過程中向操作人員提供一個(gè)完整的操作指導(dǎo)說明，目前很多企業(yè)已經(jīng)開始在使用按照生產(chǎn)批號(hào)由質(zhì)量管理部門發(fā)給生產(chǎn)部門的標(biāo)準(zhǔn)操作指導(dǎo)書（SOI）代替SOP。二者區(qū)別在于SOP是單獨(dú)的，沒有體現(xiàn)“程序”的概念及操作的時(shí)間性，而SOI使生產(chǎn)過程中的所有SOP按照工藝流程串接起來。這樣操作人員在進(jìn)行生產(chǎn)時(shí)，拿到相應(yīng)批號(hào)的SOI，按照生產(chǎn)指令的要求就可以進(jìn)行各種操作，即可以保證所有人員的操作相同，又可以杜絕生產(chǎn)過程中的異常情況被故意隱瞞不報(bào)。

三、規(guī)范質(zhì)量管理程序及制度，確保質(zhì)量管理部門對(duì)藥品制造全過程的控制1、健全異常情況管理制度及調(diào)查程序

由于各種原因，生產(chǎn)過程中發(fā)生異常情況是難免的，但考慮到產(chǎn)量及成本，生產(chǎn)部門往往會(huì)隱瞞，只有出現(xiàn)不合格品時(shí)，實(shí)際情況才會(huì)暴露出來。如果所有的異常情況都能夠被及早地發(fā)現(xiàn)并得到有效的處理，就會(huì)避免很多不合格品的產(chǎn)生。企業(yè)必須賦予質(zhì)量管理部門對(duì)異常情況進(jìn)行調(diào)查的權(quán)力，在原因查明并采取有效措施糾正之前，不能繼續(xù)生產(chǎn)。

2、健全原材料請(qǐng)驗(yàn)及放行程序，保證所有物料的有效管理

當(dāng)前，制藥生產(chǎn)企業(yè)對(duì)于最終產(chǎn)品的放行普遍建立了規(guī)范的管理制度。但為了從源頭上保證產(chǎn)品的質(zhì)量，企業(yè)的質(zhì)量管理部門也必須對(duì)原材料進(jìn)行有效管理。通常，ＱＡ部門需要事先對(duì)物資部門采購(gòu)的原材料進(jìn)行供應(yīng)商和隨貨報(bào)告的審核后，檢驗(yàn)部門才能對(duì)原料進(jìn)行取樣和檢驗(yàn)；檢驗(yàn)之后的數(shù)據(jù)必須經(jīng)過ＱＡ部門的審核和批準(zhǔn)后才能得到最終的放行和使用，而生產(chǎn)部門只有見到QA在原材料包裝上的放行標(biāo)識(shí)才可以使用該批原材料。QA在包裝上作放行標(biāo)識(shí)的目的：一是證明該批原材料是從公司批準(zhǔn)的供應(yīng)商處采購(gòu)的，二是證明該批原材料經(jīng)過檢驗(yàn)符合企業(yè)的原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，三是證明該批原材料在貯存過程中是在其規(guī)定貯存條件下進(jìn)行貯存的，即本批的原材料質(zhì)量上不會(huì)對(duì)未來成品的質(zhì)量有潛在不利影響。

3、建立健全趨勢(shì)評(píng)估制度，將影響藥品質(zhì)量的各種不利因素消滅在萌芽狀態(tài)

企業(yè)在藥品生產(chǎn)過程中一般均需要對(duì)環(huán)境、水質(zhì)等進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并建立相應(yīng)的報(bào)警限及標(biāo)準(zhǔn)限。對(duì)于藥品的生產(chǎn)，環(huán)境監(jiān)測(cè)及水質(zhì)監(jiān)測(cè)非常重要，但是環(huán)境、水質(zhì)的檢測(cè)結(jié)果由于微生物培養(yǎng)期的原因，往往較生產(chǎn)使用滯后，因此定期對(duì)環(huán)境及水質(zhì)的變化情況進(jìn)行趨勢(shì)分析十分必要。為了保證對(duì)藥品質(zhì)量沒有潛在的不利影響，需要對(duì)此兩類指標(biāo)進(jìn)行月度趨勢(shì)分析，及早發(fā)現(xiàn)變化趨勢(shì)，及時(shí)采取措施，出現(xiàn)明顯的趨勢(shì)變化或監(jiān)測(cè)結(jié)果達(dá)到報(bào)警限時(shí)，應(yīng)進(jìn)行原因調(diào)查。除此之外，當(dāng)檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)突變時(shí)，也應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，確定突變的原因。4、建立動(dòng)態(tài)的質(zhì)量統(tǒng)計(jì)分析制度，為有效質(zhì)量管理提供數(shù)據(jù)支持

對(duì)已有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析是質(zhì)量管理的一種行之有效的方法。對(duì)原材料的關(guān)鍵檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行動(dòng)態(tài)趨勢(shì)分析，可以隨時(shí)的發(fā)現(xiàn)原材料質(zhì)量的變化趨勢(shì)，便于及時(shí)的發(fā)現(xiàn)供應(yīng)商的質(zhì)量變化；對(duì)產(chǎn)品的理化檢驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行動(dòng)態(tài)統(tǒng)計(jì)趨勢(shì)分析，可以發(fā)現(xiàn)在生產(chǎn)過程中產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定情況及工藝控制水平，并可能為工藝變更提供依據(jù)。對(duì)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，可以發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間的推移，產(chǎn)品質(zhì)量各項(xiàng)指標(biāo)的變化情況，進(jìn)而為藥品效期的確定提供依據(jù)。

5、建立變更管理體系，所有的變更只有在被批準(zhǔn)后才能執(zhí)行

企業(yè)在生產(chǎn)過程中，由于新技術(shù)的使用，降低成本的要求及質(zhì)量管理水平的不斷提高，許多方面經(jīng)常需要變更。按照Q7A的規(guī)定，變更應(yīng)遵照一定的程序；我國(guó)的法律法規(guī)也規(guī)定了發(fā)生影響藥品質(zhì)量的變更，必須得到藥監(jiān)部門的批準(zhǔn)后才能執(zhí)行。國(guó)內(nèi)外有很多由于沒有履行正常的批準(zhǔn)手續(xù)的工藝變更形成劣藥的事例。企業(yè)必須建立變更的申請(qǐng)、試驗(yàn)、實(shí)施、批準(zhǔn)程序，根據(jù)變更的類型進(jìn)行必要的試驗(yàn)或測(cè)試，并根據(jù)藥監(jiān)部門的要求，執(zhí)行必要文件的報(bào)批手續(xù)，變更才能施行。

四、建立完整的驗(yàn)證體系，確保所有系統(tǒng)操作在驗(yàn)證后進(jìn)行

98版GMP將驗(yàn)證定義為：“證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng)”。所有的系統(tǒng)只有在驗(yàn)證后并按照驗(yàn)證時(shí)的參數(shù)進(jìn)行操作，才能保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定均一。GMP規(guī)定的驗(yàn)證范圍包括：產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備等。當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等發(fā)生改變時(shí)，以及生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。

遵照GMP的要求，企業(yè)應(yīng)該建立有效的驗(yàn)證管理體系。首先應(yīng)該建立一個(gè)團(tuán)隊(duì)來對(duì)驗(yàn)證進(jìn)行規(guī)劃，確定驗(yàn)證項(xiàng)目、驗(yàn)證的方法及標(biāo)準(zhǔn)等，并且組織人員書寫方案，確定再驗(yàn)證周期等。每一個(gè)制藥企業(yè)都要進(jìn)行設(shè)備的安裝、操作、性能確認(rèn)驗(yàn)證，工藝驗(yàn)證，水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)及清洗等基礎(chǔ)性的驗(yàn)證。無菌藥品的生產(chǎn)企業(yè)還必須進(jìn)行如滅菌驗(yàn)證、更衣程序驗(yàn)證、消毒劑消毒效果驗(yàn)證及無菌工藝驗(yàn)證等。工藝過程中的各種參數(shù)包括時(shí)間參數(shù)都需要進(jìn)行驗(yàn)證�？傊�，驗(yàn)證應(yīng)貫穿藥品生產(chǎn)全過程，所有的工藝參數(shù)、設(shè)備系統(tǒng)都要經(jīng)過驗(yàn)證后才能被認(rèn)可。

此外，企業(yè)在驗(yàn)證之后還必須要保持住驗(yàn)證的狀態(tài)，由于驗(yàn)證時(shí)的測(cè)試項(xiàng)目多于例行的控制項(xiàng)目，驗(yàn)證時(shí)管理技術(shù)人員投入的精力遠(yuǎn)大于日常的生產(chǎn)過程，因此如果驗(yàn)證的狀態(tài)得不到保持，將會(huì)失去驗(yàn)證的意義。驗(yàn)證之后，通常我們需要將驗(yàn)證確定下來的各種操作方法通過ＳＯＰ的形式固化下來，并培訓(xùn)到每一名員工；通過加強(qiáng)設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)，使得設(shè)備設(shè)施始終保持在驗(yàn)證時(shí)的狀態(tài)。

五、推進(jìn)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理理念，合理調(diào)配資源，使藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)得到有效保證

進(jìn)入新世紀(jì)以來，藥品監(jiān)管的難度不斷加大，影響藥品質(zhì)量的環(huán)節(jié)也隨著各種內(nèi)外部不定因素的增多而增加。制藥企業(yè)如何合理有效的分配資源，全面的保證產(chǎn)品質(zhì)量是擺在制藥企業(yè)管理者面前的一個(gè)很現(xiàn)實(shí)的問題。通常制藥企業(yè)可以將產(chǎn)品的質(zhì)量特征及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類，比如對(duì)于無菌品，無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素和外來顆粒物是區(qū)別于非無菌產(chǎn)品的三個(gè)最重要的質(zhì)量控制環(huán)節(jié)，企業(yè)可以針對(duì)如無菌項(xiàng)目進(jìn)行影響因素分析，首先列出影響的因素，從人、機(jī)、料、法、環(huán)等五個(gè)方面進(jìn)行分析，然后對(duì)每一個(gè)因素從影響程度、監(jiān)測(cè)控制能力、發(fā)生的可能性等三個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，最終計(jì)算出每一因素的分值，這些分值的乘積作為最終的因素得分，按照從低到高的順序進(jìn)行排列，分值高的即為風(fēng)險(xiǎn)大的控制環(huán)節(jié)，然后企業(yè)根據(jù)現(xiàn)有的控制水平進(jìn)行相應(yīng)的控制措施的制定和分析完善。通過類似的方法，企業(yè)還可以對(duì)所有關(guān)注的質(zhì)量特征、標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目進(jìn)行分析，找出關(guān)鍵性的影響因素。這樣，企業(yè)不僅可以保證產(chǎn)品質(zhì)量得到有效的保證，同時(shí)還可以最大限度的降低質(zhì)量預(yù)防性成本。

六、小結(jié)一個(gè)藥品生產(chǎn)企業(yè)，從質(zhì)量管理職能上看，總體上可以分為六大系統(tǒng)，即：質(zhì)量系統(tǒng)、物料系統(tǒng)、生產(chǎn)系統(tǒng)、包裝和貼簽系統(tǒng)、廠房和設(shè)施系統(tǒng)、質(zhì)量檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)。在這六大系統(tǒng)中，質(zhì)量系統(tǒng)是核心，是連接其他五個(gè)系統(tǒng)的紐帶，每一個(gè)系統(tǒng)都包括了從組織機(jī)構(gòu)、人員培訓(xùn)、文件控制到驗(yàn)證實(shí)施等各個(gè)環(huán)節(jié)，而貫穿這六大系統(tǒng)的一個(gè)不變的質(zhì)量管理理念就是質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，用風(fēng)險(xiǎn)的概念指導(dǎo)各類資源的投入和六大系統(tǒng)工作的責(zé)任劃分。只有各個(gè)系統(tǒng)高效連動(dòng)，整個(gè)企業(yè)才能從根本上保證藥品的安全有效穩(wěn)定，才能有效地保證人民群眾的用藥安全。

(華北制藥華日公司劉樹林)

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淺議GMP認(rèn)證后的制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系

隨著國(guó)家經(jīng)濟(jì)的發(fā)展及人民群眾生活水平的不斷提高，藥品作為特殊商品，其安全性、有效性和穩(wěn)定性越來越為人們所重視。如何建立持續(xù)有效的質(zhì)量管理體系，從而保證藥品的質(zhì)量，已經(jīng)成為上到政府藥品監(jiān)督管理部門，下到普通藥品生產(chǎn)企業(yè)重點(diǎn)思考的問題之一。為了保障人民群眾的用藥安全，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)在全國(guó)范圍內(nèi)實(shí)施了GMP認(rèn)證制度，自201*年7月起，GMP證書已經(jīng)成為企業(yè)進(jìn)行合法經(jīng)營(yíng)的必要前提。通過實(shí)施GMP認(rèn)證，制藥企業(yè)的質(zhì)量管理水平大幅度提高，很好的保證了藥品的質(zhì)量。但由于我國(guó)實(shí)施GMP時(shí)間短，在進(jìn)行認(rèn)證時(shí)，制藥企業(yè)往往只注重進(jìn)行設(shè)備的引進(jìn)和改造，而忽略企業(yè)質(zhì)量管理體系的建立與維持，這就造成了重認(rèn)證、輕管理等弊端。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外有關(guān)質(zhì)量管理方面的法律法規(guī)，從四個(gè)方面探討了制藥企業(yè)如何有效地維持自己的質(zhì)量管理體系，進(jìn)而從制度上保證藥品的質(zhì)量。與此同時(shí)，隨著監(jiān)管領(lǐng)域的不斷擴(kuò)大，現(xiàn)有的監(jiān)管資源已經(jīng)難以保證所有的產(chǎn)品研制、生產(chǎn)、流通環(huán)節(jié)被全部監(jiān)管到位，如何將有限的資源運(yùn)用到最重要的環(huán)節(jié)中去，藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的概念應(yīng)運(yùn)而生，自進(jìn)入21世紀(jì)以來，包括美國(guó)FDA在內(nèi)的眾多藥品監(jiān)督機(jī)構(gòu)相繼發(fā)布關(guān)于藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的指南文件，中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局也在07年加大了對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)類產(chǎn)品的監(jiān)管力度。本文也將在這一方面進(jìn)行簡(jiǎn)要描述。

一、健全組織機(jī)構(gòu)，加強(qiáng)員工培訓(xùn)

1、人員素質(zhì)的不斷提高是保證藥品質(zhì)量的基礎(chǔ)

98版GMP第三條規(guī)定：“藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立生產(chǎn)和質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)。各級(jí)機(jī)構(gòu)和人員職責(zé)應(yīng)明確，并配備一定數(shù)量的與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的具有專業(yè)知識(shí)、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)及組織能力的管理人

員和技術(shù)人員”。國(guó)家藥品管理法也規(guī)定：“企業(yè)進(jìn)行藥品生產(chǎn)必須配備相應(yīng)的具有一定資格的技術(shù)人員及管理人員”。并在有關(guān)解釋中明確規(guī)定，所述的“一定資格”是指具有國(guó)家正式大專以上學(xué)歷的人員。在ICH（人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議組織）頒布的原料藥GMP即Q7A文件和美國(guó)cGMP中均規(guī)定：“企業(yè)中從事質(zhì)量管理的人員應(yīng)是具有一定教育背景、一定從業(yè)經(jīng)驗(yàn)并接受過相應(yīng)技術(shù)培訓(xùn)的人”。因此質(zhì)量管理者，即要具有相應(yīng)的資格，又必須不斷的學(xué)習(xí)，接受各種培訓(xùn)，只有這樣才能及時(shí)追蹤新的法律法規(guī)，減少違規(guī)情況發(fā)生。除此之外，企業(yè)的人事管理部門及質(zhì)量管理部門，還必須定期對(duì)員工工作能力進(jìn)行評(píng)價(jià)，做出是否可以繼續(xù)在相應(yīng)崗位進(jìn)行工作的判斷，不合格者經(jīng)培訓(xùn)合格后再上崗。只有這樣才能從人員上保證符合GMP的要求。

2、有效而健全的組織機(jī)構(gòu)是進(jìn)行質(zhì)量管理的保證

98版GMP賦予了質(zhì)量管理人員對(duì)生產(chǎn)全過程進(jìn)行管理的權(quán)力，這要求企業(yè)從組織結(jié)構(gòu)和制度上保證藥品的生產(chǎn)活動(dòng)在質(zhì)量人員的監(jiān)督之下進(jìn)行。目前國(guó)外一般將質(zhì)量管理部門分為質(zhì)量檢驗(yàn)(QC)和質(zhì)量保證(QA)兩大職能。QC負(fù)責(zé)原材料、包裝材料和成品的取樣、檢驗(yàn)及檢驗(yàn)報(bào)告的提供，檢驗(yàn)方法的建立及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草等，僅對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性及真實(shí)性負(fù)責(zé)；QA負(fù)責(zé)各種標(biāo)準(zhǔn)、文件的最終批準(zhǔn)，藥品制造全過程的監(jiān)督與控制，異常情況的調(diào)查及不合格品的處置，檢驗(yàn)報(bào)告的簽發(fā)等。二者的工作職責(zé)完全不同，例如產(chǎn)品最終檢驗(yàn)報(bào)告的簽發(fā)，QC的簽發(fā)僅說明本批產(chǎn)品經(jīng)過檢驗(yàn)合格，而QA對(duì)檢驗(yàn)報(bào)告的簽發(fā)說明本批除了確認(rèn)檢驗(yàn)符合法定標(biāo)準(zhǔn)以外，產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中沒有發(fā)生影響藥品質(zhì)量的重大異常情況，本批產(chǎn)品可以銷售。質(zhì)量保證（QA）即向企業(yè)的管理者保證所售出的藥品是在遵守GMP的條件下生產(chǎn)的，又向客戶保證藥品的安全、有效，質(zhì)量穩(wěn)定、均一。因此，藥品生產(chǎn)企業(yè)設(shè)立質(zhì)量保證(QA)部門對(duì)保證藥品的質(zhì)量，從源頭上預(yù)防不合格品的產(chǎn)生非常必要。

二、建立有效的文件管理體系，確保GMP實(shí)施的宗旨GMP實(shí)施的宗旨是：“將人為的差錯(cuò)減少到最低限度”。要實(shí)現(xiàn)這個(gè)宗旨，就必須保證員工在操作過程中有章可循，即完備的操作規(guī)程。

1、操作規(guī)程內(nèi)容描述要求細(xì)致、嚴(yán)謹(jǐn)、具有可操作性，并不斷更新企業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）的書寫強(qiáng)調(diào)細(xì)致、嚴(yán)謹(jǐn)和可操作。每個(gè)操作細(xì)節(jié)都必須在SOP中有清晰的表述并且沒有歧義、操作性強(qiáng)，比如物品的傳遞、更衣程序、設(shè)備的清洗滅菌程序等，尤其是無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)SOP書寫細(xì)節(jié)性的要求更高。只有這樣才能保證所有人都進(jìn)行相同的操作，當(dāng)發(fā)生異常情況時(shí)，也容易對(duì)事故原因進(jìn)行調(diào)查。從這個(gè)意義上講，規(guī)范SOP的書寫，確保所有人都按照同樣的程序執(zhí)行相同的操作，是實(shí)施GMP確保藥品質(zhì)量的基本要求。

SOP一般在生產(chǎn)初期書寫，但由于是第一次書寫缺乏可參照的實(shí)際生產(chǎn)數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)，往往不夠細(xì)致全面，這就需要在今后的生產(chǎn)過程中隨著經(jīng)驗(yàn)的豐富不斷地對(duì)規(guī)程進(jìn)行更新完善。對(duì)于生產(chǎn)工藝等方面的變更以及法規(guī)的變化，SOP也應(yīng)該及時(shí)更新。

2、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)操作指導(dǎo)書，杜絕操作人員隱瞞生產(chǎn)過程中的異常情況

以前國(guó)內(nèi)大部分企業(yè)在生產(chǎn)過程中都使用活頁(yè)記錄紙記錄生產(chǎn)過程中的各種工藝參數(shù)。為了在操作過程中向操作人員提供一個(gè)完整的操作指導(dǎo)說明，目前很多企業(yè)已經(jīng)開始在使用按照生產(chǎn)批號(hào)由質(zhì)量管理部門發(fā)給生產(chǎn)部門的標(biāo)準(zhǔn)操作指導(dǎo)書（SOI）代替SOP。二者區(qū)別在于SOP是單獨(dú)的，沒有體現(xiàn)“程序”的概念及操作的時(shí)間性，而SOI使生產(chǎn)過程中的所有SOP按照工藝流程串接起來。這樣操作人員在進(jìn)行生產(chǎn)時(shí)，拿到相應(yīng)批號(hào)的SOI，按照生產(chǎn)指令的要求就可以進(jìn)行各種操作，即可以保證所有人員的操作相同，又可以杜絕生產(chǎn)過程中的異常情況被故意隱瞞不報(bào)。

三、規(guī)范質(zhì)量管理程序及制度，確保質(zhì)量管理部門對(duì)藥品制造全過程的控制1、健全異常情況管理制度及調(diào)查程序

由于各種原因，生產(chǎn)過程中發(fā)生異常情況是難免的，但考慮到產(chǎn)量及成本，生產(chǎn)部門往往會(huì)隱瞞，只有出現(xiàn)不合格品時(shí)，實(shí)際情況才會(huì)暴露出來。如果所有的異常情況都能夠被及早地發(fā)現(xiàn)并得到有效的處理，就會(huì)避免很多不合格品的產(chǎn)生。企業(yè)必須賦予質(zhì)量管理部門對(duì)異常情況進(jìn)行調(diào)查的權(quán)力，在原因查明并采取有效措施糾正之前，不能繼續(xù)生產(chǎn)。

2、健全原材料請(qǐng)驗(yàn)及放行程序，保證所有物料的有效管理當(dāng)前，制藥生產(chǎn)企業(yè)對(duì)于最終產(chǎn)品的放行普遍建立了規(guī)范的管理制度。但為了從源頭上保證產(chǎn)品的質(zhì)量，企業(yè)的質(zhì)量管理部門也必須對(duì)原材料進(jìn)行有效管理。通常，ＱＡ部門需要事先對(duì)物資部門采購(gòu)的原材料進(jìn)行供應(yīng)商和隨貨報(bào)告的審核后，檢驗(yàn)部門才能對(duì)原料進(jìn)行取樣和檢驗(yàn)；檢驗(yàn)之后的數(shù)據(jù)必須經(jīng)過ＱＡ部門的審核和批準(zhǔn)后才能得到最終的放行和使用，而生產(chǎn)部門只有見到QA在原材料包裝上的放行標(biāo)識(shí)才可以使用該批原材料。QA在包裝上作放行標(biāo)識(shí)的目的：一是證明該批原材料是從公司批準(zhǔn)的供應(yīng)商處采購(gòu)的，二是證明該批原材料經(jīng)過檢驗(yàn)符合企業(yè)的原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，三是證明該批原材料在貯存過程中是在其規(guī)定貯存條件下進(jìn)行貯存的，即本批的原材料質(zhì)量上不會(huì)對(duì)未來成品的質(zhì)量有潛在不利影響。3、建立健全趨勢(shì)評(píng)估制度，將影響藥品質(zhì)量的各種不利因素消滅在萌芽狀態(tài)

企業(yè)在藥品生產(chǎn)過程中一般均需要對(duì)環(huán)境、水質(zhì)等進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并建立相應(yīng)的報(bào)警限及標(biāo)準(zhǔn)限。對(duì)于藥品的生產(chǎn)，環(huán)境監(jiān)測(cè)及水質(zhì)監(jiān)測(cè)非常重要，但是環(huán)境、水質(zhì)的檢測(cè)結(jié)果由于微生物培養(yǎng)期的原因，往往較生產(chǎn)使用滯后，因此定期對(duì)環(huán)境及水質(zhì)的變化情況進(jìn)行趨勢(shì)分析十分必要。為了保證對(duì)藥品質(zhì)量沒有潛在的不利影響，需要對(duì)此兩類指標(biāo)進(jìn)行月度趨勢(shì)分析，及早發(fā)現(xiàn)變化趨勢(shì)，及時(shí)采取措施，出現(xiàn)明顯的趨勢(shì)變化或監(jiān)測(cè)結(jié)果達(dá)到報(bào)警限時(shí)，應(yīng)進(jìn)行原因調(diào)查。除此之外，當(dāng)檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)突變時(shí)，也應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，確定突變的原因。4、建立動(dòng)態(tài)的質(zhì)量統(tǒng)計(jì)分析制度，為有效質(zhì)量管理提供數(shù)據(jù)支持對(duì)已有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析是質(zhì)量管理的一種行之有效的方法。對(duì)原材料的關(guān)鍵檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行動(dòng)態(tài)趨勢(shì)分析，可以隨時(shí)的發(fā)現(xiàn)原材料質(zhì)量的變化趨勢(shì)，便于及時(shí)的發(fā)現(xiàn)供應(yīng)商的質(zhì)量變化；對(duì)產(chǎn)品的理化檢驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行動(dòng)態(tài)統(tǒng)計(jì)趨勢(shì)分析，可以發(fā)現(xiàn)在生產(chǎn)過程中產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定情況及工藝控制水平，并可能為工藝變更提供依據(jù)。對(duì)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，可以發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間的推移，產(chǎn)品質(zhì)量各項(xiàng)指標(biāo)的變化情況，進(jìn)而為藥品效期的確定提供依據(jù)。

5、建立變更管理體系，所有的變更只有在被批準(zhǔn)后才能執(zhí)行

企業(yè)在生產(chǎn)過程中，由于新技術(shù)的使用，降低成本的要求及質(zhì)量管理水平的不斷提高，許多方面經(jīng)常需要變更。按照Q7A的規(guī)定，變更應(yīng)遵照一定的程序；我國(guó)的法律法規(guī)也規(guī)定了發(fā)生影響藥品質(zhì)量的變更，必須得到藥監(jiān)部門的批準(zhǔn)后才能執(zhí)行。國(guó)內(nèi)外有很多由于沒有履行正常的批準(zhǔn)手續(xù)的工藝變更形成劣藥的事例。企業(yè)必須建立變更的申請(qǐng)、試驗(yàn)、實(shí)施、批準(zhǔn)程序，根據(jù)變更的類型進(jìn)行必要的試驗(yàn)或測(cè)試，并根據(jù)藥監(jiān)部門的要求，執(zhí)行必要文件的報(bào)批手續(xù)，變更才能施行。

四、建立完整的驗(yàn)證體系，確保所有系統(tǒng)操作在驗(yàn)證后進(jìn)行

98版GMP將驗(yàn)證定義為：“證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng)”。所有的系統(tǒng)只有在驗(yàn)證后并按照驗(yàn)證時(shí)的參數(shù)進(jìn)行操作，才能保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定均一。GMP規(guī)定的驗(yàn)證范圍包括：產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備等。當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等發(fā)生改變時(shí)，以及生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。

遵照GMP的要求，企業(yè)應(yīng)該建立有效的驗(yàn)證管理體系。首先應(yīng)該建立一個(gè)團(tuán)隊(duì)來對(duì)驗(yàn)證進(jìn)行規(guī)劃，確定驗(yàn)證項(xiàng)目、驗(yàn)證的方法及標(biāo)準(zhǔn)等，并且組織人員書寫方案，確定再驗(yàn)證周期等。每一個(gè)制藥企業(yè)都要進(jìn)行設(shè)備的安裝、操作、性能確認(rèn)驗(yàn)證，工藝驗(yàn)證，水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)及清洗等基礎(chǔ)性的驗(yàn)證。無菌藥品的生產(chǎn)企業(yè)還必須進(jìn)行如滅菌驗(yàn)證、更衣程序驗(yàn)證、消毒劑消毒效果驗(yàn)證及無菌工藝驗(yàn)證等。工藝過程中的各種參數(shù)包括時(shí)間參數(shù)都需要進(jìn)行驗(yàn)證。總之，驗(yàn)證應(yīng)貫穿藥品生產(chǎn)全過程，所有的工藝參數(shù)、設(shè)備系統(tǒng)都要經(jīng)過驗(yàn)證后才能被認(rèn)可。此外，企業(yè)在驗(yàn)證之后還必須要保持住驗(yàn)證的狀態(tài)，由于驗(yàn)證時(shí)的測(cè)試項(xiàng)目多于例行的控制項(xiàng)目，驗(yàn)證時(shí)管理技術(shù)人員投入的精力遠(yuǎn)大于日常的生產(chǎn)過程，因此如果驗(yàn)證的狀態(tài)得不到保持，將會(huì)失去驗(yàn)證的意義。驗(yàn)證之后，通常我們需要將驗(yàn)證確定下來的各種操作方法通過ＳＯＰ的形式固化下來，并培訓(xùn)到每一名員工；通過加強(qiáng)設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)，使得設(shè)備設(shè)施始終保持在驗(yàn)證時(shí)的狀態(tài)。

五、推進(jìn)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理理念，合理調(diào)配資源，使藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)得到有效保證進(jìn)入新世紀(jì)以來，藥品監(jiān)管的難度不斷加大，影響藥品質(zhì)量的環(huán)節(jié)也隨著各種內(nèi)外部不定因素的增多而增加。制藥企業(yè)如何合理有效的分配資源，全面的保證產(chǎn)品質(zhì)量是擺在制藥企業(yè)管理者面前的一個(gè)很現(xiàn)實(shí)的問題。通常制藥企業(yè)可以將產(chǎn)品的質(zhì)量特征及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類，比如對(duì)于無菌品，無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素和外來顆粒物是區(qū)別于非無菌產(chǎn)品的三個(gè)最重要的質(zhì)量控制環(huán)節(jié)，企業(yè)可以針對(duì)如無菌項(xiàng)目進(jìn)行影響因素分析，首先列出影響的因素，從人、機(jī)、料、法、環(huán)等五個(gè)方面進(jìn)行分析，然后對(duì)每一個(gè)因素從影響程度、監(jiān)測(cè)控制能力、發(fā)生的可能性等三個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，最終計(jì)算出每一因素的分值，這些分值的乘積作為最終的因素得分，按照從低到高的順序進(jìn)行排列，分值高的即為風(fēng)險(xiǎn)大的控制環(huán)節(jié)，然后企業(yè)根據(jù)現(xiàn)有的控制水平進(jìn)行相應(yīng)的控制措施的制定和分析完善。通過類似的方法，企業(yè)還可以對(duì)所有關(guān)注的質(zhì)量特征、標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目進(jìn)行分析，找出關(guān)鍵性的影響因素。這樣，企業(yè)不僅可以保證產(chǎn)品質(zhì)量得到有效的保證，同時(shí)還可以最大限度的降低質(zhì)量預(yù)防性成本。六、小結(jié)

一個(gè)藥品生產(chǎn)企業(yè)，從質(zhì)量管理職能上看，總體上可以分為六大系統(tǒng)，即：質(zhì)量系統(tǒng)、物料系統(tǒng)、生產(chǎn)系統(tǒng)、包裝和貼簽系統(tǒng)、廠房和設(shè)施系統(tǒng)、質(zhì)量檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)。在這六大系統(tǒng)中，質(zhì)量系統(tǒng)是核心，是連接其他五個(gè)系統(tǒng)的紐帶，每一個(gè)系統(tǒng)都包括了從組織機(jī)構(gòu)、人員培訓(xùn)、文件控制到驗(yàn)證實(shí)施等各個(gè)環(huán)節(jié)，而貫穿這六大系統(tǒng)的一個(gè)不變的質(zhì)量管理理念就是質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，用風(fēng)險(xiǎn)的概念指導(dǎo)各類資源的投入和六大系統(tǒng)工作的責(zé)任劃分。只有各個(gè)系統(tǒng)高效連動(dòng)，整個(gè)企業(yè)才能從根本上保證藥品的安全有效穩(wěn)定，才能有效地保證人民群眾的用藥安全。

友情提示：本文中關(guān)于《淺議GMP認(rèn)證后的制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系》給出的范例僅供您參考拓展思維使用，淺議GMP認(rèn)證后的制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系：該篇文章建議您自主創(chuàng)作。

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