藥物制劑總結 (DEMO)

六無菌制劑

滅菌與無菌制劑：主要是指直接注入體內或直接接觸創(chuàng)傷面、粘膜等的一類制劑。由于這類制劑直接作用于人

體血液系統(tǒng)，在使用前必須保證處于無菌狀態(tài)。

滅菌制劑：系指采用某一物理、化學方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。

無菌制劑：系指采用某一無菌操作方法或技術制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。注射劑的幾種給藥途徑：皮下注射，皮內注射，肌內注射，靜脈注射，脊椎強注射注射劑的特點：（1）藥效迅速、作用可靠；（2）適用于不宜口服的藥物：被消化液破壞、首過效應明顯、口服

吸收差、消化道刺激性強；（3）適用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、嚴重嘔吐；（4）產生局部定位作用；（5）使用不方便、注射疼痛；（6）易交叉污染、安全性差；（7）制備過程復雜、質量要求高、成本高。

注射劑的質量要求：（1）無菌：不得含有活的微生物和芽孢。（2）無熱原：靜脈、脊椎腔注射。（3）澄明度：

不得有肉眼可見的渾濁或異物。（4）pH值：4-9。（5）滲透壓：等滲或稍高滲，不可低滲。（6）安全性：無毒無刺激性。（7）穩(wěn)定性；（8）降壓物質；（9）含量、色澤、裝量等。注射劑處方組成：（1）原料（2）溶劑（3）附加劑（1、增溶劑2、pH值調節(jié)劑3、抗氧劑4、滲透壓調節(jié)劑5、抑菌劑6、止痛劑7、助懸劑）

常用滲透壓調節(jié)劑：葡萄糖、氯化鈉

等滲溶液：與血漿滲透壓相等的溶液，物理化學概念。

等張溶液：滲透壓與紅細胞膜張力相等的溶液,生物學概念。

由于等滲、等張概念不同，因此，等滲溶液不一定等張，等張溶液也不一定等滲。

滲透壓調整方法和計算：冰點降低數據法，氯化鈉等滲當量法（P87）如何有效的去除熱源：過濾

小容量注射劑：是指將配制好的藥液灌入小于50ml安瓿內的注射劑，稱為安瓿注射劑，也稱水針劑。常用的裝小容量注射劑的是：曲頸易折安瓿安瓿的質量要求：（1）安瓿玻璃應透明；（2）應具有低的膨脹系數（耐熱,防爆裂）；（3）熔點較低，易于熔封；

（4）不得有氣泡、麻點及砂粒；（5）有足夠的物理強度；（6）穩(wěn)定性好，不改變溶液的pH，不被侵蝕；

小容量注射劑的配制方法：

濃配法：

優(yōu)點：濾除溶解度小的雜質。

藥物＋溶劑→濃溶液→過濾→稀釋至所需濃度→過濾→灌封稀配法：

藥物＋溶劑→所需濃度→過濾→灌封。適用于優(yōu)質原料

活性炭的使用：配液總量的0.1%－1%；

注射液的濾過：固液混合物強制通過多孔性介質，使固體沉積或截留在介質上，而使液體通過，從而達到固液分離的過程。

灌封：將過濾潔凈的藥液，定量地灌注進經過清洗、干燥及滅菌處理的安瓿內，并加以封口的過程稱為灌封。對于易氧化的藥品，還要充填惰性氣體。

灌封的要求：劑量準確，藥液不沾瓶，通惰性氣體

輸液：是指由靜脈滴注輸入體內的大劑量（1次給藥100ml以上）的注射液，又稱為最終滅菌大容量注射劑。

輸液的質量要求：（1）與注射劑基本一致（2）對無菌、無熱原、澄明度三項要求更嚴，也是輸液生產中的主要

質量問題（3）含量、色澤、pH符合要求，pH盡量與血漿相近；4-9（4）滲透壓等滲或偏高滲，不能引起血象的任何變化（5）不得加抑菌劑（6）不能有產生過敏反應的異性蛋白及降壓物質（7）貯存過程質量穩(wěn)定輸液劑在各個環(huán)境下結晶程度是多少級？配液：10000級過濾灌封：100級

灌封由藥液灌注、加膜、塞膠塞、軋鋁蓋四步組成

輸液劑主要存在的問題及解決方法：1、澄明度：2、染菌：3、熱原反應：注射用無菌粉末：

又稱粉針，臨用前用滅菌注射用水溶解后注射。適用于在水中不穩(wěn)定性藥物，特別是濕熱敏感的抗生素及生物技術藥物。滴眼劑：

滴眼劑指供滴眼用的澄明溶液或混懸液。多為澄明溶液，少數為混懸液（最大顆粒不大于50μm，含15μm以下顆粒不小于90%）或油溶液。

七液體制劑

液體制劑：

藥物分散在適宜的分散介質中制成的可供內服或外用的液體形態(tài)的制劑。

液體制劑的特點：

優(yōu)點：

（1）分散度大，接觸面積大，吸收快，能迅速發(fā)揮藥效；（2）給藥途徑多，可內服、外用；（3）易于分劑量，服用方便（老年和嬰幼兒）；（4）有利于減少某些（固體）藥物的刺激性；（5）有利于提高（固體）藥物的生物利用度。缺點：

（1）液體藥物化學穩(wěn)定性差（降解）（2）液體藥物物理學穩(wěn)定性差（分散粒子比表面積大，易聚集）（3）液體藥物生物學穩(wěn)定性差（易霉變）（4）液體藥物體積大，運輸、攜帶、貯存不便按分散系統(tǒng)進行分類：實際是按分散粒子大小進行分類均相(單相)液體制劑：低分子溶液劑，高分子溶液劑非均相(多相)液體制劑：粗分散體系（乳劑，混懸劑），溶膠劑

表面活性劑：具很強表面活性能使液體表面張力顯著降低的物質。（具備增溶、乳化、潤濕、去污、殺菌、消泡、

起泡等性質）

臨界膠束濃度：表面活性分子締合形成膠束的最低濃度。CMC的大小與物質的結構、組成有關。

親水親油平衡值：HLB系表面活性劑中親水和親油基團對油或水的綜合親合力，是用來表示表面活性劑的親水

親油性強弱的數值。HLB0～40HLB值越高，親水性越強；反之，親油性越強。

增加藥物溶解度的方法：（一）成可溶性鹽（二）使用復合溶劑----潛溶劑（三）加入助溶劑

四）使用增溶劑---表面活性劑（五）改變藥物分子結構---引入親水基團

（一）增溶劑：

增溶：某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中增加溶解度并形成溶液的過程

（二）助溶劑：

在溶液中加入另一種物質，使其與藥物形成絡合物或復鹽等形式來增加藥物溶解度。該物質稱助溶劑。（三）潛溶劑：

能提高難溶性藥物溶解度的混合溶劑

配置液體制劑的極性溶劑：水，甘油，二甲基亞砜

甘油：防止干燥，滋潤皮膚，延長藥物局部療效等作用。30%以上有防腐的作用

二甲基亞砜：能促進藥物在皮膚和黏膜上的滲透作用。但對皮膚有輕度刺激性，高濃度可引起皮膚灼燒感、瘙癢及發(fā)紅，孕婦禁用。

矯味劑：是一種能改變味覺的物質，能夠掩蓋和矯正藥物制劑的不良氣味。

常用的防腐劑：對羥基苯甲酸酯類（尼泊金類）、苯甲酸及其鹽、山梨酸及其鹽、其他：液體制劑的配制方法：

1.溶解法

附加劑、藥物稱量→溶解→濾過→質量檢查→包裝2.稀釋法：

指先將藥物制成高濃度溶液，使用時再用溶劑稀釋至需要濃度揮發(fā)性藥物濃溶液稀釋過程中應注意揮發(fā)損失3.化學反應法

將兩種或兩種以上的藥物配伍在一起，經過化學反應生成所需藥物的溶液。適用于原料藥缺乏或不符合醫(yī)療要求的情況。

混懸劑：難溶性固體藥物以較膠粒大的微粒（500nm以上）分散在介質中形成的非均相液體制劑。屬于熱力學

不穩(wěn)定的粗分散體。

混懸劑的質量要求：

1）混懸微粒細微均勻，沉降緩慢，劑量準確。2）微粒沉降后不結塊，稍加振搖能又均勻分散。3）粘稠度適宜，便于傾倒，且不沾瓶壁。

4）外用易于涂展，不宜流散，干后形成保護膜。

5）色、香、味適宜，儲存時不霉變，不分解、藥效穩(wěn)定。乳劑：乳劑系指兩種互不相溶的液體，其中一種液體以小液滴狀態(tài)分散在另一種液體中所形成的非均相分散體

系。

乳劑的基本組成：乳劑由水相（W）油相（O）和乳化劑組成

分為水包油（O/W）或油包水（W/O）型。

乳劑的類型(根據大小分類)：普通型，亞納米乳，納米乳乳劑制備的現(xiàn)象：

分層：

放置出現(xiàn)分散相粒子上浮或下沉的現(xiàn)象，也叫乳析。分層的主要原因：密度差（由重力產生）

分層特點：（1）輕輕振搖即能恢復成乳劑原來狀態(tài)（界面膜、乳滴大小沒有變）－可逆過程（2）容易引起絮凝和破壞

絮凝：

乳滴聚集形成疏松的聚集體，經振搖即能恢復成均勻乳劑現(xiàn)象。乳劑合并的前奏。絮凝的主要原因：電解質和離子型乳化劑（乳滴間的相互作用力）特點：

（1）輕微振搖能恢復乳劑原來狀態(tài)；

（2）液滴大小保持不變，但表示著合并的危險性。（3）加速分層速度，暗示著穩(wěn)定性降低。轉相：

乳劑由于某些條件的變化而改變乳劑的類型稱為轉相

乳劑的制備方法：

（1）干膠法（油中乳化劑法）（2）濕膠法（水中乳化劑法）

（3）新生皂法

（4）直接乳化法（適用于：含表面活性劑的乳劑的制備）

糖漿劑：

含有藥物或芳香物質的濃蔗糖水溶液。

特點：掩蓋藥物的不良味道，易于服用，尤其小孩使用。低濃度糖漿劑易長霉，需加防腐劑；高濃度的糖漿劑不易長霉。

制法：溶解法（冷溶法，熱熔法）、混合法糖漿劑分類：單糖漿，芳香糖漿劑，含藥糖漿劑

八其他常用制劑

軟膏劑：藥物與適宜基質均勻混合制成具有適當稠度的半固體外用制劑。

軟膏劑的生產方法：研合法，熔合法，乳化法（能對其進行一定的闡述和比較）

Ⅰ、研和法

基質為半固體狀態(tài)。

常溫（適用于不耐熱藥物）下將藥物與基質等量遞加研合均勻。主要用于半固體油脂性基質的軟膏制備

Ⅱ、融和法（普遍使用）

主要用于由熔點較高的組分組成、常溫下不能均勻混合的軟膏基質。適用于熔點不同的油脂性基質、水溶性基質大量制備。Ⅲ、乳化法（乳劑型基質）可溶于水中的藥物加入水相中；可溶于油中的藥物加入油相中；

兩者都不溶的，研細后加入成型基質中。

栓劑：藥物與適宜的基質制成的有一定形狀供人體腔道給藥的固體制劑。（在體溫下能迅速軟化，熔融或溶解于

分泌液中）

栓劑的基質分類：油脂性基質，水溶性基質栓劑的制備方法：

1、熱熔法2、冷壓法3、搓捏法栓劑的融變時限：測定栓劑在體溫(37℃±1℃)下軟化、熔化或溶解的時間。

軟膠囊劑的定義：將一定量的藥液直接包封，或將藥物溶解或分散在適宜的賦形劑中制備成溶液、混懸液、乳

狀液或半固體狀物密封于球形或橢圓形的軟質囊材中制成，也稱膠丸。

軟膠囊劑的特點（了解便可）：

（1）外表整潔、美觀，與片劑相比，有崩解速度快、生物利用度高、易于吞服、便于儲存和攜帶等；（2）可以掩蓋藥物的不適味道；（3）可制成速效、緩釋、腸溶、胃溶等軟膠囊劑；（4）含油量高、不易制成片劑或丸劑的藥物可制成軟膠囊劑，或主藥的劑量小、難溶于水、在消化道內不容易吸收的藥物，可將其溶于適宜的油中再制成軟膠囊劑；

軟膠囊劑的組成：明膠、增塑劑、防腐劑、遮光劑、色素等成分組成。

軟膠囊劑的硬度組成及其比例：明膠：增塑劑：水=1:0.4－0.6:1較佳軟膠囊劑的制備方法：

滴制法，壓制法

滴制法明膠液與油狀藥液分別由計量裝置壓出，將藥液包裹到明液膜中以形成球形軟膠囊，這兩種液體應分別通過噴嘴套管的內外側在嚴格同心條件下先后有序地噴出，而不至產生偏心、破損、拖尾等不合格品。壓制法（模壓法）制成中間有壓縫的有縫膠丸。是由主機兩側的膠皮輪和明膠盒共同制備的膠皮相對進入滾模夾縫處，通過供料泵經導管藥液注入楔形噴體內，借助供料泵的壓力將藥液及膠皮壓入兩滾模的凹槽中，由于滾模的連續(xù)轉動，使兩條膠皮呈兩個半定義型將藥液包封于膠膜內，剩余的膠皮被切斷分離成網狀俗稱膠網。兩種制備方法的特點：滴制法：無縫軟膠囊、壓制法：有縫軟膠囊

氣霧劑：是含藥溶液、乳狀液或混懸液與適宜拋射劑共同封裝于具有特殊閥門系統(tǒng)的耐壓容器中制成的制劑。氣霧劑的特點：

優(yōu)點1.具速效和定位作用；2.可保持清潔無菌狀態(tài)，增加穩(wěn)定性；3.使用方便，避免胃腸破壞和肝首過效應；4.定量準確（定量閥門）不足1.需特殊裝置及設備，成本高；2.受傷皮膚多次使用可引起不適和刺激；3.有一定危險性和毒性。氣霧劑的組成：（1）拋射劑（噴射藥物的動力，有時兼溶劑）（2）藥物與附加劑（3）耐壓容器和閥門系統(tǒng)拋射劑的定義：拋射劑是噴射的動力，也可作為藥物的溶劑或稀釋劑。

拋射劑的質量要求：在常溫下的蒸氣壓應大于大氣壓；應無毒、無致敏反應和刺激性；惰性，不與藥物等發(fā)生

反應；不易燃燒、不易爆炸；無色、無臭、無味；價廉易得。

常用的拋射劑有哪些：氟氯烷烴類，氫氟烷烴類，碳氫化合物，壓縮氣體（最常用）

氣霧劑的制備工藝：容器和閥門的處理與裝配，藥物的配制與分裝，填充拋射劑，質量檢查，包裝，成品填充炮射擊的方法：壓灌法，冷灌法

膜劑的定義：藥物溶解或均勻分散于適宜的成膜材料中，經加工制成的薄膜制劑，屬于高分子材料與藥物制成

的制劑

膜劑的特點:

優(yōu)點：（1）工藝簡單，生產中沒有粉末飛揚；（2）成膜材料較其他劑型用量��；（3）含量準確；（4）穩(wěn)定性好；（5）吸收快；（6）體積小、質量輕，應用、攜帶及運輸方便。

缺點：載藥量小，只適合于小劑量的藥物，而且其重量差異不易控制，收率不高。膜劑有哪些組成部分：主藥≤70％(g/g)成膜材料(PVA等)≥30％增塑劑(甘油等)≤20著色劑(色素，Ti02等)≤2％填充劑(CaC03等)≤20％表面活性劑(吐溫-80等)1％～2％矯味劑(甜葉菊糖苷)適量脫膜劑(液狀石蠟等)適量

成膜材料的分類：人工合成、天然成膜材料的要求：

①無毒性、無刺激性、無過敏性，不妨礙組織的愈合，也不干擾機體的正常生理機能，長期使用無致畸、致癌、致突變等有害作用；②性質穩(wěn)定，無不良臭味，不降低藥物的活性；③成膜與脫膜性能優(yōu)良，制成的膜應具有一定的強度和柔軟性；④根據膜劑的使用目的，要求在用藥部位迅速溶解或在用藥部位被緩慢地降解、吸收、代謝和排泄；⑤來源豐富、價格低廉。

常用成膜材料：1．聚乙烯醇(PVA)2．乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)膜劑制備方法：勻漿制膜法（常用）、熱塑制膜法、復合制膜法

1、勻漿制膜法（流涎法，常用）

該法是將成膜材料溶解于水，制成一定粘度的漿液，加入主要并充分攪拌溶解，涂膜并烘干后根據主藥的含量計算單劑量膜的面積，剪切成單劑量的小格。2、勻漿制膜法（流涎法，常用）

系將藥物細粉和成膜材料如EVA顆粒相混合，用橡皮滾筒混煉，熱壓成膜，隨即冷卻，脫膜即得。3、復合制膜法

以不溶性的成膜材料EVA為外膜，制成具有凹穴的上、下外膜帶，另以水溶性的成膜材料如PVA用均漿流延成膜法制成含藥的內膜帶，剪切后置于下外膜帶的凹穴中熱封即得。此法一般適用于緩釋膜劑的制備。

滴丸劑的特點（了解）：

①設備簡單、操作方便

②工藝條件易于控制，質量穩(wěn)定

③基質容納液態(tài)藥物量大，可使液態(tài)藥物固化④吸收迅速、生物利用度高，

⑤發(fā)展了耳、眼科用藥新劑型，起到延效作用滴丸制備方法：

滴制法：將主藥溶解、混懸或乳化在適宜的已熔融的基質中，保持恒定溫度（80℃～100℃），經過一定大小管徑的滴頭等速滴入冷凝液中，凝固形成的丸粒徐徐沉于器底，或浮于冷凝液表面，取出，拭去冷凝液，干燥即成滴丸。

影響滴丸成型的因素：

㈠藥物在基質中的分散狀態(tài)、㈡丸重、㈢成丸、㈣圓整度

十一章GMP

GMP的概念：是藥品生產和質量管理的基本準則，是制藥企業(yè)必須實施的藥品生產和質量管理的基本制度，是保證藥品質量符合安全、均一、有效的法規(guī)，是世界各國對藥品生產全過程監(jiān)督管理所采用的法定技術規(guī)范。GMP的適用范圍：人和畜用醫(yī)藥品、制藥裝備和醫(yī)療器械、加工食品和化妝品

GMP就是對生產上述產品的人員，所使用的原輔料、方法、裝備、工廠以及控制所制定的一整套法定規(guī)則。GMP的三大目標：（1）要把影響藥品質量的人為差錯，減少到最低程度；（2）要防止一切對藥品的污染和交叉污染，防止產品質量下降的情況發(fā)生；

（3）要建立健全企業(yè)的質量管理體系，確保藥品GMP的有效實施，以生產出高質量的藥品。GMP的主要內容：基本控制要求影響質量的因素

訓練有素的經過驗證的《規(guī)范》（GMP）可靠的合適的合格的完善的生產人員、管理人員生產方法檢驗、監(jiān)控廠房、設施、設備原料、包裝材料售后服務

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氨基康定立項調研報告

目錄

一、Aminocandin-新的棘白菌素類抗真菌藥物.......................................................1

1.氨基康定基本信息.........................................................................................12.發(fā)展歷程.........................................................................................................13.體外活性研究.................................................................................................24.動物試驗研究.................................................................................................35.臨床I、II期研究...........................................................................................56.臨床III期研究...............................................................................................57.結論.................................................................................................................5二、治療侵襲性真菌感染的藥物及比較...................................................................6

1.以真菌胞膜為靶點的藥物.............................................................................81.2三唑類廣譜抗真菌藥....................................................................................92.以真菌胞壁為靶點的藥物.............................................................................103.卡泊芬凈.........................................................................................................114.米卡芬凈.........................................................................................................135.阿尼芬凈.......................................................................................................136.總結.................................................................................................................14四、關于侵襲性真菌感染.......................................................................................15五、市場分析.............................................................................................................17

1.國際抗真菌藥物市場狀況.............................................................................182.中國抗真菌藥物總體市場狀況.....................................................................183.抗真菌藥物具體品種市場分析.....................................................................204.進入醫(yī)保目錄的中國抗真菌藥物.................................................................25六、總結評價...........................................................................................................一、Aminocandin-新的棘白菌素類抗真菌藥物1.氨基康定基本信息通用名：暫無

英文通用名：Aminocandin

別名：3HMR-3270，HMR-3270，NXL-201CAS登錄號：227472-48-2分子式：C56H79N9O14分子量：1102.31結構式：

2.發(fā)展歷程

Aminocandin（HMR-3270）是一種由曲霉菌發(fā)酵后半合成的發(fā)酵產品，其化學結構與棘白菌素類（圖1）其他化合物有一些相似之處，是治療系統(tǒng)性、侵襲性感染的廣譜抗真菌化合物。

201*年Aminocandin作為新的抗菌藥物由法國Aventis（賽諾菲-安萬特）公司來進行研究開發(fā)。201*年，美國Indevus公司從法國Aventis（賽諾菲-安萬特）

公司獲得aminocandin的全球開發(fā)權利。

201*年7月Indevus制藥公司（IDEV）宣布，aminocandin正在發(fā)展為全身性真菌感染治療的藥物，其耐受性良好，在進行的兩次Ⅰ期臨床試驗中，健康志愿者通過單劑量治療后表現(xiàn)出持久的抗真菌活性。由于藥物靜脈注射配方問題，臨床研究中觀察到局部靜脈刺激病例。Indevus暫時終止了臨床研究，開發(fā)新的靜脈注射配方來解決這個問題。

201*年，Indevus制藥公司和法國Novexel公司宣布，他們簽署了一項最終協(xié)議，Indevus公司將aminocandin全球開發(fā)權利轉到Novexel公司。根據該協(xié)議的條款，Novexel將支付150萬美元首期付款，200萬美元用于進一步的啟動二期臨床試驗。此外，Indevus公司可能獲得高達41.0億美元的里程碑付費，以及基于對未來銷售版稅。法國Novexel公司也將負責未來aminocandin靜脈注射和口服制劑開發(fā)和商業(yè)化活動的全部費用。

201*年，Novexel公司對其結構進行了修飾改造，至201*年，相關研究正在進行，未有最新的相關數據公布。

早已有3種棘白菌素類藥上市，它們是Merck（默克）公司的卡泊芬凈、日本藤澤公司的米卡芬凈和VICURON（輝瑞）公司的阿尼芬凈。Aminocandin是治療全身性侵襲性感染的廣譜抗真菌藥，其在體外和體內都具有良好的抑制念珠菌和曲霉真菌的活性。與其他棘白菌素類藥物相比，其具有一個良好的系統(tǒng)安全性和一定的差異化特性。Indevus公司希望aminocandin是這類藥物中第一個口服藥（口服制劑的相關研究沒有相關的數據公布）。3.體外活性研究

Aminocandin表現(xiàn)出強有力的抗曲霉菌屬真菌（包括伊曲康唑耐藥性菌株）和念珠菌屬（包括唑類和兩性霉素B耐藥性菌株）活性。研究證明aminocandin對曲霉菌屬真菌包括四個不同的種類（曲霉，黃曲霉，答土曲霉和黑曲霉）的80種菌株都具有體外活性。其最小有效濃度（MEC）是顯著，與兩性霉素B和伊曲康唑相比明顯減小。對于所有菌株，平均MIC/MEC的范圍（mg/L）如下：aminocandin0.23和0.06-2；兩性霉素B0.4和0.06-4和伊曲康唑0.3和0.06->8。Aminocandin對黃曲霉（平均MICS0.6mg/L）和黑曲霉（0.3mg/L）的敏感性不如其他曲霉菌。

在一項涉及110個菌株（包括9個不同種類）的念珠菌屬的研究中，aminocandin的體外抑菌活性與兩性霉素B相似，但這兩種藥物的活性優(yōu)于氟康唑。對于所有的菌株，平均MIC值和范圍（mg/L）分別為：aminocandin0.02和0.002-1；兩性霉素B0.03和0.008-0.5；氟康唑8.6和≤0.125到>0.128。Aminocandin最敏感的菌株是光滑念珠菌（0.008mg/L），白色念珠菌（0.012mg/L），C.克柔（0.02mg/L），而對近平滑念珠菌（0.4mg/L）和高里假絲酵母念珠菌（0.25mg/L）的敏感性弱。

Aminocandin對近平滑念珠菌耐藥菌株的抑菌活性是卡泊芬凈和米卡芬凈作用（MICS64mg/L）的兩倍（優(yōu)點)，這些作用效果尚待臨床研究進一步確定。Isham和Ghannoum研究證明，aminocandin對酵母菌的MIC范圍分別為（0.03-4mg/L），但對絲狀真菌的抑菌作用具有特異性。Aminocandin在體外對煙曲霉有很好的抑菌活性（MIC90為0.5mg/L）但Scedosporium菌、鐮刀菌和毛霉菌活性不明顯（MIC90分別為8，>256和>16mg/L）。兩性霉素B和伏立康唑對鐮刀菌株和Scedosporium菌株的活動（MIC904mg/L）與Aminocandin，卡泊芬凈與米卡芬凈顯示對這些菌屬的抑菌活動明顯，但兩性霉素B對毛霉菌的活性最強（MIC900.5mg/L）。Aminocandin是在體外對酵母菌的抑菌活性比伏立康唑弱，與兩性霉素B和卡泊芬凈相似。Aminocandin對所有酵母菌的MIC90比米卡芬凈低3倍，這項結果證明，棘白菌素類藥物之間在對非白念珠菌菌株的抑菌活性上可能存在差異。4.動物試驗研究

aminocandin在體內對伊曲康唑敏感菌和耐藥性曲霉菌的抑菌活性通過曲霉菌散播性感染的中性粒細胞減少癥小鼠模型進行研究證明。小鼠靜脈注射aminocandin（0.25mg/kg），兩性霉素B（5mg/kg），口服伊曲康唑（25mg/kg），9天。Aminocandin在劑量≥1mg/kg時，十分有效地降低小鼠的死亡率和器官的感染率，但在劑量高于5mg/kg時才能觀察到明顯的殺菌活性。在另一組曲霉菌侵襲性感染小鼠實驗中，aminocandin與相同劑量的米卡芬凈和卡泊芬凈對減輕組織的負擔和提高存活率的作用相似。在aminocandin分劑量研究中表明，在較低的給藥頻率給予較高的劑量，就可以達到最高的藥物濃度，降低給藥頻率是合適的給藥方式。

Andes等對aminocandin治療白色念珠菌感染的中性粒細胞減少小鼠的體內藥效學研究中發(fā)現(xiàn)，aminocandin的MIC為0.5mg/L。該研究評估了劑量和給藥時間，來確定的最佳的藥效學參數。在給藥2h后，血清中藥物達到最高水平，并記錄其線性藥代動力學特征。當血清中的藥物水平大于MIC的4倍時，觀察到濃度依賴性的殺菌效果。后期抗真菌作用同樣有劑量依賴性，可持續(xù)8-80小時。治療結果與峰值/MIC的比率（R298％）強烈相關與AUC/MIC的比值（R279％）中度相關�？s短給藥間隔會降低藥物的療效。每6天一次給藥與每36小時給藥一次的方案相比，總得給藥劑量減少4倍但可以產生同樣好的殺菌效果。在劑量研究中，消除半衰期沒有顯著的改變，范圍從22.1-23.2h，與卡泊芬凈的藥效學性質一致，這似乎表現(xiàn)出藥物的濃度依賴性（而不是隨時間變化的）。更多的關于aminocandin藥代動力學和藥效學的研究需要進行，以便為臨床的最佳用藥方案提供依據。

Warn等研究，在由氟康唑白色念珠菌耐藥引起的侵襲念珠菌感染而導致中性粒細胞減少癥小鼠模型中，比較aminocandin、兩性霉素B與氟康唑的活性大小。對這種菌株的MIC值分別為：兩性霉素B0.004mg/L；氟康唑>128mg/L；aminocandin0.06mg/L。在實驗動物存活率方面，當Aminocandin≥2.5mg/kg/d和Aminocandin≤0.25mg/kg/d時，兩性霉素B對實驗動物存活率的影響優(yōu)于Aminocandin、氟康唑和對照組（P≤0.05）。Aminocandin1mg/kg/d時作用明顯優(yōu)于氟康唑和對照組（P≤0.026）。唯一的完全清除器官負擔的是兩性霉素B，40％的小鼠器官負擔可清除。

Lowther等研究，比較aminocandin對氟康唑易感菌株和白色念珠菌耐藥菌株的動物體內療效。aminocandin在0.7mg/kg時可防止100％的小鼠被氟康唑易感的白念珠菌感染，并且是作用氟康唑2mg/kg更有效（P量每周給藥一次對組織的真菌負擔并沒有明顯降低。所有的aminocandin治療組與卡泊芬凈治療組、兩性霉素B（0.5mg/kg/div）治療組對減輕組織的真菌負擔作用之間沒有明顯差異。5.臨床I、II期研究

在12個健康的男性志愿者進行的單盲，隨機研究中，靜脈注射aminocandin75-300mg，藥代動力學參數為：Cmax4.9～16.1ug/ml，AUC239～849hr/ml，消除半衰率為t1/2：48～58hr。研究結果表明，其殺菌效果依賴于給藥劑量的大小。Aminocandin300mg對念珠菌的相對抗真菌活性可達168hr，且耐受性良好，不良反應少。在多劑量Ⅰ期臨床試驗中，該藥具有良好的藥動學特征。由于藥物靜脈注射配方問題，在300-450mg后，隨著劑量增加觀察到局部靜脈刺激病例。Indevus開發(fā)新的靜脈注射配方來解決這個問題。

在40個健康志愿者進行Ⅰ期臨床試驗中，通過單劑量靜脈注射7x，出現(xiàn)了預期的臨床反應，表現(xiàn)出持久的抗真菌活性，在血清樣本中檢測到明顯的殺菌活性，活性高達1wk。藥物具有良好的耐受性，且沒有產生輸液相關的組胺反應。該試驗的目的通過大約40健康志愿者，來測試增加aminocandin靜脈注射的劑量后，其安全性和耐受性。次要目標是通過血漿和尿液對aminocandin在人體內的藥代動力學進行評估并測定其血清殺菌活性。

通過這次試驗，所得到的用藥劑量水平大約高于臨床預期劑量的7倍，并且具有良好的耐受性。即使在最高濃度和其他棘白菌素類藥物影響的情況下，也沒有產生輸液相關的組胺反應。此外，單一劑量靜脈注射，在病人的血清樣本中觀察到具有明顯的抗菌活性可長達一個星期。此結果表明，aminocandin可能適合每周給藥一次的方案，而不是像其他棘白菌素類藥物一般每天給藥一次。因此aminocandin有一個良好的系統(tǒng)安全性及一定的差異化特性，半衰期較長，可減少給藥頻率至低于每日一次。6.臨床III期研究尚未有數據公布7.結論

aminocandin與其他棘白菌素類藥物一樣，抗菌譜窄，只有靜脈注射的可能。其與血漿蛋白結合率在小鼠和人類中均大于99%，與卡泊芬凈（97％）和阿尼芬

凈（85％）略有不同，與米卡芬凈（99.9％）相似。與其他棘白菌素類化合物一樣，aminocandin是一種脂肽類化合物，不經過肝臟代謝，不像唑類化合物能抑制或誘導的細胞色素P450酶。與其他棘白菌素類化合物不同，aminocandin的半衰期長，可以延長每次給藥的時間間隔。

二、新開發(fā)的治療侵襲性真菌感染的藥物及比較

英國學者Pasqualotto和Denning介紹了4種尚處于臨床前期或臨床試驗中的抗真菌藥物的研究進展，包括3種新的三唑類藥物isavuconazole、ravuconazole(雷夫康唑)、albaconazole和1種棘白菌素類藥物aminocandin。

aminocandin與其他在研的新的抗真菌藥物相比，優(yōu)勢：低毒，與唑類藥物相比藥物交互作用少；強有力的抗曲霉菌屬真菌活性；長效；抗近平滑念珠

菌作用比卡泊芬凈、米卡芬凈作用更強。不足：只能靜脈注射；與新的唑類藥物相比，抗菌譜窄；抗近平滑念珠菌和假絲酵母菌的作用比唑類藥物弱。

Isavuconazole和ravuconazole有很多相似之處，包括廣譜抗菌活性、半衰期長、藥物分布范圍廣、體內藥物活性數據支持其對侵襲性曲霉病和念珠菌病的療效等。目前這兩種藥物處于Ⅲ期臨床試驗中。Albaconazole對于念珠菌屬、隱球菌屬和曲霉屬有較強活性，治療女性陰道念珠菌病療效較好且患者可耐受。盡管上述新藥較同類其他藥物的半衰期更長，但尚未發(fā)現(xiàn)其他突出優(yōu)點。它們并非抗真菌藥物的新類型或具有不同作用機制。新的唑類藥物同樣存在該類藥物的共同缺點，如細胞色素氧化酶介導的藥物間相互作用、唑類藥物間交叉耐藥、及藥物體內分布問題等，而棘白菌素類藥物也存在抗菌活性譜有限和只有靜脈注射劑型等問題。

四種在研抗真菌藥物的信息及化學結構見下面兩個圖表。

現(xiàn)有的幾類治療侵襲性真菌感染的藥物及比較

目前常用的抗侵襲性真菌感染的藥物主要有多烯類(兩性霉素B、兩性霉素B脂質體)、三唑類(氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑)、和棘白菌素類(卡伯芬凈、米卡芬凈)等。

1.以真菌胞膜為靶點的藥物1.1多烯類

1.1.1兩性霉素B（AmphotericinB,AmB)

優(yōu)點：為抗生素類抗真菌藥物,抗菌譜廣,與真菌細胞膜上的甾醇結合,損傷膜的通透性,導致真菌細胞內鉀離子、核苷酸、氨基酸等外漏,破壞正常代謝而起到抑菌作用,臨床用于各種真菌感染引起的內臟及全身感染。

缺點：但由于兩性霉素B副作用大,有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛,對腎臟有損害,特別是中毒性腎損傷等。白細胞下降,血壓下降或升高,心率加快、低鉀等,所以限制臨床應用。

1.1.2兩性霉素B脂質體、兩性霉素B脂質體復合物和兩性霉素B膠體分散劑優(yōu)點：這3種劑型的藥品在提高抗真菌療效的同時顯著地減輕了毒副反應,增加對真菌細胞麥角固醇的親和力,降低對宿主細胞膜膽固醇的親和力,提高抗真菌的活性,使患者耐受性提高。主要用于不能耐受普通兩性霉素B的侵襲性真

菌感染患者。

1.2三唑類廣譜抗真菌藥1.2.1氟康唑

優(yōu)點：為氟代三唑抗真菌藥,它可選擇性抑制真菌的細胞色素P450,使真菌細胞損失正常的甾醇,而14α-甲基甾醇則在菌細胞中蓄積,起抑菌作用。臨床應用最廣,分為口服、靜脈滴注兩種,本品分布容積較廣,存在人體所有體液、組織中,如尿液、皮膚、肝臟、前列腺均可獲得較高的藥物水平。

缺點：抗菌譜窄,是治療白色念珠菌的首選藥物,但對光滑念珠菌效果較差,對曲霉菌無效，易產生耐藥性。能夠作用于人體的多個細胞色素P450蛋白，特別是人類細胞色素P450酶中3A4酶，而細胞色素P450中的3A4及2C8～2C10酶是成人肝臟中主要的酶，因此具有較嚴重的不良反應，其不良反應發(fā)生率高達10%～16%。1.2.3伊曲康唑

優(yōu)點：具有三唑類的合成唑類抗真菌藥,抗菌譜廣,飯后服用吸收好,在肺、腎及上皮組織中濃度較高,對白色念珠菌、其他念珠菌、新生隱球菌、曲霉菌有效,對耐氟康唑的克柔念珠菌、光滑念珠菌也可使用本藥,臨床主要應用侵襲性真菌感染所引起的系統(tǒng)感染。

缺點：藥物相互作用多,口服生物利用度不穩(wěn)定,使用時需要檢測血藥濃度。伊曲康唑靜脈給藥與AmB脫氧膽酸鹽對于中性粒細胞減少癥患者的療效相當。在一項評價同種異基因干細胞移植受者的預防性抗真菌治療中,與氟康唑相比,伊曲康唑對于IFIs的保護作用相對較強,對于念珠菌病的保護效力相當。但伊曲康唑使患者產生了肝中毒,胃腸道的耐受性也較差。在抗真菌療法中,靜注伊曲康唑的地位有待進一步明確。1.2.3伏立康唑

優(yōu)點：伏立康唑(Voriconazole)是第一個第二代三唑類藥物。作為氟康唑的衍生物,伏立康唑抗真菌活性提高,增強了抗真菌14-α-脫甲基酶的活性。伏立康唑對于體外酵母菌、真菌、普通皮膚癬菌和二型真菌具有很好的活性。一項隨機、非盲試驗表明,伏立康唑對于侵襲性曲霉病(IA)的治療效果優(yōu)于AmB脫氧膽酸鹽。試驗結果表明,伏立康唑組有效率52.8%,而AmB組為31.6%。伏立康唑組

的生存率也高于AmB組,患者對伏立康唑的耐受性也更好。在另一項隨機試驗中,伏立康唑治療發(fā)熱性嗜中性粒細胞減少癥的效果與AmB相當。上述兩個研究項目確立了伏立康唑在抗真菌藥物中的重要地位。

Ostrosky-Zeichner等的研究中,52例侵襲性念珠菌病患者在其它抗真菌藥物耐受或復發(fā)后,用伏立康唑作為搶救措施給予治療后,總體有效率為56%,對于白色假絲酵母菌有效率為44%,對于光滑假絲酵母菌有效率為38%,對于克柔假絲酵母菌有效率為70%,對于熱帶假絲酵母菌有效率為67%。因此,伏立康唑可能成為治療侵襲性念珠菌病的急救藥品。

缺點：伏立康唑常見的不良反應包括視覺障礙、皮疹、肝酶增高以及藥物相互作用多。201*年,伏立康唑在美國獲準作為一線療法用于治療侵襲性曲霉病,以及由尖端足分支霉菌和鐮刀菌引起的真菌感染的救援治療。201*年,本品增加了新適應證-食管念珠菌病。在歐洲和其他國家,伏立康唑也被批準治療對氟康唑耐受的念珠菌感染,包括克柔假絲酵母菌感染。然而隨著伏立康唑的廣泛應用,伏立康唑預防和治療發(fā)熱性嗜中性粒細胞減少癥或干細胞移植受者期間，發(fā)生接合菌病的現(xiàn)象。接合菌病的診斷困難,致死率高，臨床醫(yī)生應該認識到發(fā)生這種機會感染的可能。1.2.4泊沙康唑

優(yōu)點：泊沙康唑(Posaconazole)屬于廣譜三唑類抗真菌藥物,目前僅有口服制劑。一項非盲、多中心的III期臨床研究表明,對于其他抗真菌藥物耐受或復發(fā)的侵襲性真菌感染患者,泊沙康唑仍然有效[13]。201*年,FDA批準泊沙康唑口服懸液用于高危病人的嚴重侵襲性真菌感染。與伏立康唑不同,泊沙康唑對于接合菌病也顯示出治療作用。泊沙康唑為伴移植物抗宿主病(GVHD)的異基因造血干細胞移植患者及伴急性髓性白血病或骨髓增生異常綜合征的中性粒細胞減少患者的抗真菌預防用藥。

缺點：但對于重癥患者使用這種口服藥物,醫(yī)生可能還會猶豫。泊沙康唑要作為一線用藥仍需要更多的評估。AmB依然是目前上市的唯一能治療接合菌病的藥物。

2.以真菌胞壁為靶點的藥物

自21世紀初,在臨床上開始應用的一類新型抗真菌藥物棘白菌素

(Echinocandins)具體體現(xiàn)這一抗真菌藥物的研發(fā)思想。目前，已上市的這類藥物包括卡泊芬凈(caspofungin)、米卡芬凈(micafungin)、阿尼芬凈(anidulafungin)。卡泊芬凈是第1個上市(201*年)的棘白菌素類藥物，由Merck研發(fā)，商品名Cancidas；米卡芬凈由日本藤澤公司研發(fā),商品名Mycamine，201*年首次在日本上市,201*年經美國FDA批準上市的第2個棘白菌素類抗真菌藥；阿尼芬凈由Vicuron制藥公司研發(fā)，后被輝瑞公司收購，商品名Eraxis，201*年在美國上市阿尼芬凈(anidurafungin，LY-303366，Eraxis@)由pneumocandinB修飾制得，201*年在美國上市。2.1作用機制

此類藥物的作用機制均相同，作用的靶點均為β-(1→3)-葡聚糖合成酶,，該酶為真菌所特有，不存在于人類及其他哺乳動物體內。該酶合成真菌細胞壁的重要多糖組分β-(1→3)-葡聚糖，研究表明β-葡聚糖可占細胞壁干重的60%左右，其與幾丁質構成細胞壁的骨架結構,這兩種多糖在保持細胞完整和結構穩(wěn)定等方面起重要作用。棘白菌素類藥物抑制真菌β-(1→3)-葡聚糖合成酶后,造成細胞壁中β-葡聚糖含量減少，引起細胞壁結構破壞，最終致使菌體破裂、死亡。2.2結構

該類藥物的結構均相似，為天然或半合成的脂肽，均有兩性分子的六肽環(huán)，連接脂類側鏈�？ú捶覂羰窃贕larealozoyensis發(fā)酵產物基礎上合成的脂肽；米卡芬凈是Coleoptiomaempedri產物經酶解產生六肽后再連接上脂N-乙酰基側鏈而形成的脂肽；阿尼芬凈是在構巢曲霉發(fā)酵產物基礎上的半合成脂肽，其側鏈為烷氧三苯基。

3.卡泊芬凈

它是一種水溶性的脂肽，分子式為C15H88N10O152C2H4O2，分子量為1213.

42。主要用于治療念珠菌食道炎或口咽炎、侵入性曲霉菌病及其他抗真菌藥治療無效或不能耐受者，對卡氏肺孢菌也有作用。

優(yōu)點：卡比芬凈為靜脈注射劑型，主要用于侵襲性念珠菌、曲霉菌感染以及中性粒細胞減少發(fā)熱癥患者的經驗治療。對于治療曲霉菌病,卡波芬凈的活性高于三唑類抗真菌藥[。對于治療持續(xù)發(fā)熱及中性粒細胞較少患者，卡波芬凈作為經驗性治療其安全性、生存率及有效率均較高,與兩性霉素B脂質體同樣有效,并比其耐受性更好。同時，卡波芬凈對治療真菌感染和念珠菌菌血癥也有效，能殺滅正在生長的煙曲霉細胞，對煙曲霉的最小有效濃度(MEC)為0.64ug/ml，對黃曲霉MEC為0.3ug/ml,對構巢曲霉MEC為0.42ug/ml,對黑曲霉MEC為0.16ug/ml,對土曲霉MEC為0.12ug/ml,對腐皮鐮孢霉MEC為17.3ug/ml,對尖鐮孢霉MEC為19ug/ml。它與三唑類抗真菌藥氟康唑、伊曲康唑、活力康唑、普沙康唑、拉夫康唑及米卡芬凈、安多芬凈(阿尼芬凈）等對念珠菌屬的體外活性比較見下表。另外,其對治療心內膜炎也有效。

其與血漿白蛋白高度結合(97%)。能廣泛分布于體內組織。其血漿清除較慢，與代謝和排出無關，主要因為藥物在組織中分布，尤其是肝細胞。在肝臟中代謝緩慢,主要通過水解和(或)N2乙酰化,對中度肝功能不全的患者要降低劑量。其不與細胞色素P450酶系統(tǒng)和P-糖蛋白作用。

缺點：卡泊芬凈僅為靜脈劑型,口服生物利用度很低，其不良反應主要包括

靜脈炎/血栓性靜脈炎、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、皮疹或面潮紅等;各研究報道的不良反應發(fā)生率不等，發(fā)生率為0～28%。979例接受卡泊芬凈50mg/d治療的受試者中出現(xiàn)兩例嚴重不良反應為肺部浸潤和過敏反應。常見實驗室檢查異常包括:低血鉀,低白蛋白血癥,高鈣血癥，ALT、AST、堿性磷酸酶升高，血紅蛋白降低，白細胞減少，肌酐升高；但發(fā)生率各家報道不一，為1%～20%。4.米卡芬凈

優(yōu)點：米卡芬凈為靜脈注射劑型，主要用于念珠菌感染、曲霉菌感染以及預防性給藥的治療。其臨床試驗表明,米卡芬凈對于治療念珠菌屬及曲霉菌屬很有效,并將作為治療由念珠菌感染引起的一線藥物。給予米卡芬凈150mg/d聯(lián)合氟康唑與單用氟康唑200mg/d的鏡檢治愈率、臨床和治療學治愈率及清除率等治療評價均相近,對造血干細胞移植術患者的念珠菌感染也有相似作用[10]。在肝移植患者中,最佳預防劑量為40～50mg/d,同時血液滲透對米卡芬凈的藥動學無影響。當靜注給鼠1mg/kg的米卡芬凈后,能快速有效地分布于肝、腎、肺中,并且在這些組織中的藥物濃度比血漿中高,t1/2分別是5.14、4.87和5.3h。另一項研究發(fā)現(xiàn),當灌注0.1%的米卡芬凈溶液后,兔眼球角膜并未受到影響,這項發(fā)現(xiàn)非常重要,為以后研究米卡芬凈治療角膜真菌感染提供了強有力的幫助。米卡芬凈口服吸收不良。半衰期為14～15h�？傃獫{蛋白結合至少99%。平均血漿峰濃度為(2.46±0.27)μg/mL(7d)。在肝臟中代謝,以無活性成分經膽汁和尿液排泄。其不經細胞色素P450酶系統(tǒng)代謝。嚴重腎損不影響其藥代動力學,故不需調整劑量。與成年人比較,老年人藥代動力學參數無變化,兒童(2～17歲)的變化也很小。尚不清楚其是否能通過血腦屏障。

缺點：米卡芬凈耐受性好，迄今在臨床研究受試者中未出現(xiàn)與劑量、療程相關的不良反應，因不良反應而導致停藥者也少見。不良反應主要包括高膽紅素血癥(發(fā)生率為3.3%)、惡心(2.4%)、腹瀉(2.1%)、白細胞減少和嗜酸粒細胞增多。注射部位的局部靜脈炎和血栓性靜脈炎也有報道�？赡苡山M胺介導的癥狀如皮疹、蕁麻疹、面部腫脹、血管擴張以及個別的過敏反應、溶血也有報道。成人與兒童的不良反應的種類和發(fā)生率均相似。5.阿尼芬凈

它是一種新型廣譜抗真菌藥,經化學修飾改良的天然分子,可用于口服和注射,適用于治療食管性念珠菌病和所有曲霉菌病。

優(yōu)點：為靜脈注射劑型，F(xiàn)DA批準的阿尼芬凈的適應癥有：念珠菌血癥和其他類型的念珠菌感染，食道念珠菌病。體外實驗證明，阿尼芬凈具有如兩性霉素B等多烯類化合物的殺菌效果，而不具有吡咯類化合物如氟康唑等引起的抗藥性問題。作為一種廣譜抗真菌藥，它具有很高的體外抗真菌活性，與臨床實驗顯示體外暴露于阿尼芬凈5min即可以殺滅包括氟康唑抗藥株在內的99%的假絲酵母菌，實驗室很難產生阿尼芬凈抗藥性，且不會與吡咯類或兩性霉素類B之間產生交叉耐藥性，其臨床研究表明，當與目前的慢性免疫抑制劑環(huán)孢素聯(lián)用時，機體對阿尼芬凈有良好的免疫耐受性。其對于治療侵入性曲霉菌也有效果，臨床結果非�？捎^。

在棘白菌素類藥物中，阿尼芬凈很獨特，其通過一系列生物轉化，在血漿中緩慢降解，而非代謝。超過90%的阿尼芬凈在血液中緩慢化學降解，被非特異性肽酶作用形成開環(huán)產物。阿尼芬凈半衰期約為24h，而其降解產物半衰期約為4d。阿尼芬凈降解不經細胞色素P450酶系統(tǒng)代謝，在尿中極少出現(xiàn)藥物或降解產物。降解產物則經膽汁由糞便排泄。對于任何程度肝損傷的患者，使用阿尼芬凈都不需要調整劑量。腎功能不全的患者也不需要劑量調整。

缺點：不良事件不常見。常見輸液相關的不良事件包括血壓過低以及惡心、呼吸困難、面潮紅、頭暈；未見過敏反應的報道;有轉氨酶升高的報道。6.總結

《201*版美國感染病學會(IDSA)念珠菌病治療臨床實用指南》推薦，棘白菌素可作為成人中性粒細胞減少(A-I)或非中性粒細胞減少(A-II)時念珠菌血癥的一線用藥。大量臨床研究表明，棘白菌素類藥物治療念珠菌血癥療效與兩性霉素B脂質體(L-AmB)相當。

《201*版IDSA曲霉病治療臨床實用指南》推薦米卡芬凈可作為侵襲性肺曲霉病一線用藥的替代選擇。而且最新研究表明，米卡芬凈對慢性肺曲霉病的療效與伏立康唑相當，但有更好的安全性。

《201*版IDSA念珠菌病治療臨床實用指南》中指出卡泊芬凈是惟一一個需要在重度肝功能不全患者中調整劑量的棘白菌素類藥物，而米卡芬凈對于各種

程度肝功能不全患者無需調整劑量，可以安全、足量使用。

對腎功能不全患者，應避免選擇有腎毒性的抗真菌藥物，盡量選擇經腎臟排泄量少,在各種程度腎功能不全時無藥物體內蓄積，無需調整劑量的抗真菌藥物。棘白菌素類藥物經腎臟排泄量少，對腎功能影響極小，可安全用于腎功能不全患者,無需調整劑量。

治療血液系統(tǒng)惡性疾病時，免疫抑制劑為常用藥物，而免疫抑制劑多經CYP450酶系代謝，選擇抗真菌藥物時應避免選擇經此途徑代謝的藥物，三唑類藥物對此酶的影響較大，應盡量避免選用，以減少因藥物間相互作用導致的藥物毒性反應。另外，許多抗真菌藥物與免疫抑制劑合用時須調整劑量，監(jiān)測血藥濃度，使用較為棘手。而藥代動力學研究顯示，米卡芬凈與常用的免疫抑制劑(如他克莫司、環(huán)孢素A)無明顯藥物間相互作用，可與足量的免疫抑制劑合用，無需調整劑量，米卡芬凈這一優(yōu)勢無疑為臨床醫(yī)生用藥增加了一份安全保障。

米卡芬凈的藥物曲線顯示，用藥第1天血藥濃度即可達有效抗菌濃度，無需首劑負荷量。另外，米卡芬凈方便用于各種侵襲性真菌感染的患者，如腎功能不全、血液透析、肝功能不全、老年、不同性別、不同種族的患者等，各種患者使用均無需調整劑量。米卡芬凈預防用量是50~100mg/d,經驗性治療可用到150mg/d，確診念珠菌血癥者使用劑量為100~150mg/d，如果其他藥物治療無效換用米卡芬凈治療，推薦劑量為150mg/d；確診曲霉感染者則需要150~200mg/d，如果病情危重或伏立康唑不能耐受者推薦劑量為200mg/d。

綜上，臨床使用時應根據患者病情和可能的感染類型合理選擇抗真菌藥物。米卡芬凈藥物療效確切、安全性高、使用方便，可足量用于各種IFI（侵襲性真菌感染）的患者。

四、關于侵襲性真菌感染

侵襲性真菌感染(invasivefungalinfection,IFI)又叫作“深部真菌感染”，是指侵襲深部組織和內臟以及全身的真菌感染,包括深部組織感染和真菌血癥。

侵襲性真菌感染涉及到全身各個系統(tǒng)，真菌可以侵犯全身的小血管和組織，引起局部和全身的組織病變。有關真菌感染的概念有較大的變化，血液科、呼吸科多稱為侵襲性真菌病，感染科常稱為深部真菌感染或系統(tǒng)性真菌感染。目前趨向于將侵襲性真菌感染稱之為侵襲性真菌病，如肺部真菌感染則稱為侵襲性肺真菌病。

根據患者機體免疫功能不同，將侵襲性真菌病分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種類型。原發(fā)性是指免疫功能正常者發(fā)生的肺真菌病，如較常見的肺隱球菌病，少見的組織胞漿菌病和馬尼菲青霉病等。繼發(fā)性肺真菌病是指免疫功能受損者發(fā)生的肺真菌病，常見的有曲霉病、念珠菌病和肺孢子菌病等.

侵襲性真菌感染主要與念珠菌和曲霉菌相關，占真菌感染的90%左右。在引起感染的方式上，念珠菌和曲霉菌具有顯著差異。侵襲性念珠菌病發(fā)病的一個非常重要的前提因素就是念珠菌定植，尤其是在呼吸道、胃腸道、以及支氣管穿刺點附近的定植。而曲霉菌發(fā)病的過程與念珠菌完全不同，它主要以孢子的形式通過空氣吸入人體，在正常情況下，幾乎不存在曲霉菌定植的情況。

侵襲性真菌感染通常早期沒有特異性的表現(xiàn)，如肺曲霉菌感染可導致胸痛，但其他非真菌感染同樣也可引起胸痛；真菌性食管炎常由念珠菌引起，但化療藥物同樣也可引起食管炎的癥狀。因此，僅依據臨床表現(xiàn)的特殊性難以診斷侵襲性真菌感染。侵襲性真菌感染常常會出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱（如果同時服用免疫抑制劑或激素，體溫可能不升高）�？赡馨殡S著出現(xiàn)精神狀態(tài)改變如昏睡、淡漠，可能有無法解釋的肺炎、腦膜炎、腹瀉、肝脾腫大、血尿等。大概有20%的患者會發(fā)生全身血液途徑播散，90%的出現(xiàn)真菌性肺炎。

侵襲性真菌感染發(fā)生在ICU、血液、腫瘤、免疫、感染、燒傷、移植病房的可能性很大。出現(xiàn)如下情況應格外注意：（1）高�；颊咄瑫r在兩個部位、兩次以上找到真菌；（2）發(fā)熱的患者，排除病毒感染和藥物作用，肝功能明顯異常、甚至明顯的肝功能衰竭；（3）大劑量或長期口服糖皮質激素治療的發(fā)熱患者，服用廣譜抗生素后仍然發(fā)熱；（4）干咳的患者，不是結核和非典型病原體感染；（5）中性粒細胞減少或缺乏且出現(xiàn)發(fā)熱的患者，抗生素治療無效；（6）發(fā)熱的患者，

視力異常，眼科檢查可能為內眼炎；（7）慢性腦膜炎正規(guī)抗結核治療失敗。

在各類移植受者中，接受肺臟移植的患者侵襲性曲霉病的發(fā)病率最高，而接受造血干細胞移植的患者按照自體和異體來分，發(fā)生侵襲性曲霉菌病的幾率也不同，其中患病風險最高的是接受非親源性異體造血干細胞移植的患者，而接受自體干細胞移植的患者曲霉菌病發(fā)生率最低。

近年來，由于惡性腫瘤、免疫缺陷、移植患者數目的增多以及長期應用廣譜抗生素、延長體內留置導管時間等，侵襲性真菌病發(fā)生率呈逐年上升趨勢。例如，重癥監(jiān)護病房內患者的發(fā)病率約占8%~15%，器官移植受者的發(fā)病率為20%~40%，血液系統(tǒng)腫瘤患者的發(fā)病率達31%。

據來自國外的臨床統(tǒng)計資料，在死于感染性疾病的人群中，有4%是死于全身性曲霉菌類真菌感染，大約2%的人死于全身性念珠菌感染。臨床統(tǒng)計表明，病人一旦患上全身性曲霉病，其死亡率將高達85%，如患血液性念珠菌病則死亡率可達40%。利用現(xiàn)有抗真菌藥物治療全身性真菌病或血液感染型真菌病的效果至今仍無法令人滿意。因此，藥學界正在尋找可抑制全身性真菌感染的新型藥物。

總之，隨著醫(yī)療手段的進步，細胞毒性藥物、免疫抑制劑、廣譜抗感藥物的廣泛應用，器官移植、介入治療、插管技術等治療手段的開展，血液病、老年疾病、腫瘤等發(fā)病率的不斷上升，使醫(yī)院內真菌感染的發(fā)病率呈上升趨勢，且隨著抗真菌藥物的運用，真菌的耐藥性也越來越強，使得抗真菌藥物的應用有迅猛增加的趨勢。

五、市場分析

1.國際抗真菌藥物市場狀況

據世界衛(wèi)生組織（WHO）201*年的統(tǒng)計估計，全球每年的系統(tǒng)性真菌感染人數為33.5萬。其中最常見的是系統(tǒng)性念珠菌病，約占所有此類感染的70%左右，而其引起的死亡率又高達40%左右。對于低出生體重的嬰兒、術后患者、免疫系統(tǒng)受損者（如HIV感染者）以及接受腹膜透析的患者，系統(tǒng)性真菌感染所引起的風險就更加突出。

醫(yī)學的不斷進步，20世紀90年代后，各種抗真菌藥物不斷問世，為治療各類真菌病帶來革命性的進步。由于對抗真菌藥物的需求逐年攀升，使得其市場規(guī)模越加旺盛。

根據BCCResearch市場研究報告顯示，201*年抗真菌藥物（antifungalagents）的全球市場總額超過135億美元，201*年則下降到略低于122億。此市場繼續(xù)下跌到201*年的119億，但201*年將恢復且達147億的市場銷售額，復合年增長率（CAGR）為2.8%。就抗真菌藥物（Antifungalagents）來看，主要仍以用于人類身體疾病上，201*年市場規(guī)模超過112億美元，且以年增長率4.5%在增長，在未來的201*年將達到140億。

究其市場增長的原因主要有三個：（一）目前的產品對真菌的抵抗能力而促使新藥的研發(fā)；（二）越來越多人對艾滋病或癌癥有免疫缺陷；（三）糖尿病患人數的增加，由于糖尿病是慢性念珠菌感染的一個主要危險因素，因此也會刺激市場成長。

2.中國抗真菌藥物總體市場狀況2.1抗真菌藥物醫(yī)院市場份額分析

廣義上我們把真菌感染分為兩類：淺表性真菌感染、皮下真菌感染統(tǒng)稱為淺部真菌感染；另外一類為系統(tǒng)性真菌感染，又稱為深部真菌感染。深部真菌感染藥物一直是抗真菌藥物市場的主力，所占市場份額逐年擴大，201*年占到了

87.46%的份額。這與深部真菌感染患病率上升，新藥層出不窮有關。

2.2抗真菌藥物各品種醫(yī)院市場份額分析

從各品種的份額上看，201*年排名前5位品種的份額為89.68%，201*年排名前5位品種的市場份額為86.09%，可見該市場的集中度較高。排名第一的氟康唑市場份額逐年下滑，201*年下降至26.24%，僅領先第二位伏立康唑不到5個百分點。伏立康唑近年來增長很快，預計201*-201*年將替代氟康唑成為我國抗真菌藥物醫(yī)院市場的領頭羊。排名第三的是伊曲康唑，其市場份額一直20%-23%之間徘徊�？ú捶覂糇罱鼛啄甑脑龇�也很大，201*年以12.45%的份額位居第四。

2.3抗真菌藥物各品種市場增長率分析

從下表看出：在市場份額排名前20位的抗真菌藥物中，亞軍品種伏立康唑表現(xiàn)出強勁的增長勢頭，201*-201*年的復合增長率達到了102.39%。米卡芬凈和

益康唑的復合增長率也分別高達202.68%和307.66%，增長迅猛。

201*年市場份額排名前10位的抗真菌藥物中只有聯(lián)苯芐唑出現(xiàn)了負增長，其銷售額比201*年略降了2.64%。

3.抗真菌藥物具體品種市場分析3.1氟康唑

1990年以商品名“大扶康”首次在美國上市，并很快成為當年暢銷新藥之一。據輝瑞公司年報顯示，201*年該公司的氟康唑全球銷售額為10.66億美元，比201*年增長了5.13%，201*年又增長4%，達到11.12億美元，在全球暢銷藥中排名第43位，201*年繼續(xù)增長(6%)達到11.76億美元。到了201*年，受到仿制藥的沖擊，急劇下跌了20%，只有9.45億美元。201*年“大扶康”的銷售額降到了歷史新低，僅有3.73億美元，又下挫10%。

國內已有多家生產廠商仿制生產該藥物。臨床上使用較多，業(yè)績較好的是揚子江藥業(yè)集團公司的“康銳”和上海三維制藥有限公司的“三維康”。此外，氟康唑

制劑的生產企業(yè)還有海南曼克星制藥廠、上海信誼金朱藥業(yè)有限公司和山東魯南貝特制藥有限公司等。

201*年在中國整個抗真菌藥物醫(yī)院市場中氟康唑占據26.24%，市場份額下滑很快，榜首地位受到沖擊。美國輝瑞公司的產品“大扶康”占據了87.68%的市場份額，銷售額增長24.95%，其地位無人能及。其他國產品牌只能爭奪余下不到兩成的市場。這其中以揚子江藥業(yè)集團最為突出，該公司產品占有4.82%的市場份額，頗具實力。其他品牌如：三維康（上海三維），扶達（海南曼克星）等的市場均在萎縮。值得一提的是江西南昌弘益藥業(yè)有限公司的氟康唑分散片（商品名：弘旭光）近兩年增長迅猛，市場份額不斷擴大，沖擊前三甲位置指日可待。

3.2伏立康唑

美國輝瑞公司在中國上市的伏立康唑商品名為“威凡”。201*年該品全球銷售額達到7.98億美元，同比增長了7%。

201*年在中國整個抗真菌藥物醫(yī)院市場中伏立康唑占據21.59%，排在抗真菌藥物第二位，增幅很大。預計未來的兩年內，伏立康唑將會取代氟康唑成為我國抗真菌藥物醫(yī)院市場的冠軍品種。

在醫(yī)院市場中“威凡”占據了69.78%的市場，位居第一，優(yōu)勢明顯。山西晉城海斯藥業(yè)有限公司和成都華神集團股份有限公司制藥廠的產品分列二、三位。201*年還處于亞軍位置的珠海億邦制藥有限公司位序下滑很快，201*年其產品銷售額大幅下降了69.30%，僅列第七位。

3.3伊曲康唑

伊曲康唑是美國強生公司研制合成的二氧戊環(huán)三唑類藥物。1992年9月11日獲FDA批準上市，商品名斯皮仁諾。目前已在50多個國家上市。201*年2季度FDA批準伊曲康唑經驗療法治療疑為真菌感染的發(fā)熱、嗜中性白血球病少病人。1993年2月在中國上市，目前已在國內廣泛應用，并已入選201*年國家基本醫(yī)療保險和工傷保險藥品目錄。

伊曲康唑具有較氟康唑更寬的抗菌譜，201*年上市的注射劑型彌補了其膠囊劑吸收不規(guī)則、血藥濃度不穩(wěn)定的缺陷，成為不能口服給藥的危重患者最好的選擇。該產品的序貫療法應用于預防和治療，大大改善了深部真菌感染高危人群的預后，并且降低了治療費用，成為治療深部真菌感染新的理想選擇。

另外伊曲康唑可作為侵襲性真菌感染患者進行預防、經驗性治療和確診治療時的一線用藥。強生公司的伊曲康唑，201*年全球銷售額為5.07億美元，比201*年下降了23%。

201*年在中國整個抗真菌藥物醫(yī)院市場中伊曲康唑占據20.39%，排在抗真菌藥物第三位。該藥自201*以來，一直保持快速增長的趨勢，屬于比較成熟的品種。在國內，伊曲康唑的醫(yī)院用藥供應商主要是西安楊森制藥有限公司、天津力生制藥股份有限公司和四川成都倍特藥業(yè)有限公司。

201*年西安楊森制藥有限公司進口分裝的原研藥“斯皮仁諾”市場份額達到90.22%，銷售額增長了25.60%，位居榜首。成都倍特藥業(yè)的“易啟康”膠囊和天津力生制藥股份的“美扶”膠囊分列二三位，市場份額和銷售額均有所下滑。

3.4兩性霉素B

兩性霉素B是1955年從節(jié)結狀鏈霉素中產生的多烯類抗生素，具有廣譜抗真菌作用，在20世紀50年代已是治療許多嚴重深部真菌感染的首選藥物。中國于1976年由中科院微生物所、上海醫(yī)藥工業(yè)研究院和上海第三制藥廠合作研制成功；1977年4月華北制藥廠研制完成后，經技術鑒定投產。

兩性霉素B通過與細胞膜上麥角甾醇結合，增加其通透性，并干擾代謝、導致細胞死亡而發(fā)揮作用。臨床表明口服制劑生物利用率低，嚴重的副作用也使其推廣應用受到了限制，但是一些地方性真菌病仍需用兩性霉素B治療，而且咪唑類和三唑類藥物對某些真菌感染的抑制作用也不理想，至今兩性霉素B仍顯示出很高的實用價值。

近年來，國外對其劑型改造后，在臨床上繼續(xù)發(fā)揮著良好作用。目前有三種不同脂質體劑型的兩性霉素B供患者應用。

①兩性霉素B脂質體是用脂質體將兩性霉素B包裹而成的藥物，由美國明日之星公司研制開發(fā)，1991年首先在英國和愛爾蘭上市，商品名AmBisome，而后相繼進入歐洲13個國家以及北美和亞洲市場，1997年8月11日獲得FDA批準。兩性霉素B脂質體在國外應用了多年，主要經營廠商是GileadSciences和日本藤澤公司，201*年的銷售額分別為1.411億美元和0.778億美元。

②兩性霉素B脂質復合物(ABLC)是脂質體與兩性霉素B交織而成的藥物，商品名Abelcet。1995年11月20日獲得FDA批準，首先在英國上市，次年已在歐美部分國家上市，目前主要由愛爾蘭的伊蘭公司銷售，201*年該產品在全球排第455位，市場份額為0.64億美元。

③兩性霉素B膠質分散體(ABCD)商品名為：Am－photec，是用硫酸膽因醇與等量的兩性霉素B混合包裹而成，已在歐洲和美國廣泛用于臨床。兩性霉素B

膠質分散體于1994年由澤內卡公司在英國上市，而后美國百時美施貴寶獲得了在歐洲的銷售權。兩性霉素B脂質體藥物的合理運用，提高了臨床療效，減弱了藥物的毒副作用，采用復合療法對抑制全身性真菌感染發(fā)揮了作用。但由于價格較昂貴，限制了其普遍的應用。

該藥在國內臨床評價不錯，市場銷量一路上揚。201*年在整個抗真菌藥物醫(yī)院市場中兩性霉素B的市場份額為4.21%，銷售額增長了27.22%。

美國AlzaCorporation生產的“安浮特克”凍干粉針占據了該品種市場的55.43%，上海新先鋒藥業(yè)有限公司的“鋒克松”以37.22%的市場份額坐上了亞軍的位置。3.5卡泊芬凈

由美國默克公司研究開發(fā)的半合成刺白菌素B衍生物，是β－葡聚糖合成酶抑制劑，201*年10月在美國上市。由于具有這類結構的化合物對于很多對唑類藥物產生耐藥性的真菌具有良好的抗菌活性，且對真菌細胞的選擇性較強，對人體正常細胞影響不大，具有低毒高效的臨床效果�？ú捶覂�、米卡芬凈等作用于真菌細胞壁的新型抗生素具有高選擇性、耐藥少見等明顯優(yōu)勢，必然成為將來的主流產品。

美國默克公司在中國上市的注射用醋酸卡泊芬凈商品名為“科賽斯”。201*年該品全球銷售額為6.17億美元，同比增長了3.52%。201*年在中國整個抗真菌藥物醫(yī)院市場中卡泊芬凈占據12.45%，銷售額增長了30.45%，排在抗真菌藥物第四位。目前尚無國產產品，國內使用均需進口默克公司的“科賽斯”，規(guī)格為50mg/支和70mg/支。

3.6米卡芬凈

日本安斯泰來制藥株式會社研制，商品名為米開民。米卡芬凈是一種半合成脂肽類化合物，能競爭性抑制真菌細胞壁的必須成份1，3-b-D葡聚糖的合成。米卡芬凈對深部真菌感染的主要致病真菌曲霉菌屬和念珠菌屬有廣譜抗真菌活性。該品是繼卡泊芬凈（科賽斯，默克公司）之后FDA批準的第二種棘白菌素類抗真菌藥物。與現(xiàn)有其他種類抗真菌藥物相比，棘白菌素類藥物的不良反應及藥物相互作用相對少見。該藥批準上市日期為201*年5月。

201*年在中國整個抗真菌藥物市場中米卡芬凈占2.36%的份額，近幾年呈現(xiàn)

逐年上升的態(tài)勢，銷售額劇增。臨床應用的注射用米卡芬凈鈉均是日本安斯泰來制藥株式會社的產品，未見有國產品上市。3.7阿尼芬凈未在中國國內上市4.進入醫(yī)保目錄的中國抗真菌藥物

5.結論

Datamonitor公司預期201*年全球全身性抗真菌藥物市場價值高達57億美元；唑類藥物仍會繼續(xù)在全身性抗真菌藥物市場中居支配地位，伏立康唑和泊沙康唑將獲得迅速增長；包括醋酸卡泊芬凈在內的棘白菌素類抗真菌藥的全球銷售額有望在未來10年內翻兩番（從201*年的4.3億美元猛增至201*年的近12億美元。）

棘白菌素類藥物是一種具有全新作用機制的抗真菌產品，且沒有因作用機制而產生明顯的毒性問題，抗菌譜廣而沒有交叉耐藥問題，能用于許多全身性的感染，抗菌譜中包括了侵襲性的曲霉病與念珠菌，但不包括隱球菌與接合菌。棘白菌素類藥物的最大問題在于其給藥途徑僅限于靜脈注射，由此導致應用推廣產生了障礙。雖然大多數侵襲性真菌感染病人都需要住院治療，但靜脈注射方式的確不適合門診病人的普遍使用。調查發(fā)現(xiàn)，很多醫(yī)生都習慣在真菌感染病人

的處方單上同時寫上一個口服藥與注射用藥，然后視病人的實際住院狀況區(qū)分這兩種藥的主次。

棘白菌素類藥物的第二個問題就是其高昂的價格。事實上，最近幾年新上市的抗真菌藥物，包括輝瑞公司的V（伏立康唑）在內，價格都明顯偏高。因此，一旦廉價的氟康唑不能產生療效，高價的二線產品也就順理成章地成為了醫(yī)生的選擇。

從棘白菌素的作用機制方面，不良反應方面綜合分析，棘白菌素類藥物將是整個抗侵襲性真菌感染的主流。六、總結評價

從棘白菌素類藥物未來的市場分析，Aminocandin是一個有開發(fā)前景的藥物，同意立項，為化藥1類。

Aminocandin是治療全身性侵襲性感染的廣譜抗真菌藥，其在體外和體內都具有良好的抑制念珠菌和曲霉真菌的活性。與其他棘白菌素類藥物相比，其具有一個良好的系統(tǒng)安全性和一定的差異化特性。Indevus公司希望aminocandin是這類藥物中第一個口服藥（口服制劑的相關研究沒有相關的數據公布）。

201*年在中國整個抗真菌藥物醫(yī)院市場中卡泊芬凈占據12.45%，銷售額增長了30.45%，排在抗真菌藥物第四位。目前尚無國產產品，國內使用均需進口默克公司的“科賽斯”，規(guī)格為50mg/支和70mg/支。

201*年在中國整個抗真菌藥物市場中米卡芬凈占2.36%的份額，近幾年呈現(xiàn)逐年上升的態(tài)勢，銷售額劇增。臨床應用的注射用米卡芬凈鈉均是日本安斯泰來制藥株式會社的產品，未見有國產品上市，且價格昂貴。

如果國內開內開發(fā)成功此類抗生素，就可以緩解依靠進口的情況，且可以獲得豐厚的市場效益。需要檢索相關專利，是否需要避專利。

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